小头畸形 18，原发性，常染色体显性; MCPH18

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体显性原发性小头畸形18（MCPH18）是由染色体4q21上的WDFY3基因（617485）杂合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

有关原发性小头畸形的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MCPH1（251200）。

▼ 临床特征

Kadir等人（2016）报道了一个3代家庭，其中多人患有小头畸形并伴有轻度至中度智力障碍。没有人有明显的畸形特征或眼部畸形。脑成像显示没有结构缺陷。

▼ 遗传

Kadir等人（2016）报道的MCPH18在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kadir等人（2016）在常染色体显性MCPH18家族的受影响成员中发现了WDFY3基因（R2637W；R2637W；617485.0001）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。体外功能表达研究表明，与对照组相比，转染该突变的细胞的 DVL3（601368）水平增加。这被认为导致 WNT 信号传导异常激活并持续生成顶端祖细胞，而没有转变为大脑皮层中基底祖细胞层的分化和生成，从而导致皮质发育受损和小头畸形。该突变通过显性负效应而不是单倍体不足起作用。研究结果表明，WDFY3 通过去除 DVL3 聚集物而导致 WNT 信号自噬减弱，从而决定了人脑的大小。

▼ 动物模型

Kadir et al.（2016）发现果蝇转染了突变型人WDFY3（R2637W；617485.0001）的大脑较小。与野生型相比，突变果蝇大脑体积小 40% 至 60%，密度更大，而且非常脆弱且畸形，并显示出含有 WDFY3 标记聚集体的杂乱细胞簇。突变果蝇还表现出异常的粗糙眼睛表型，具有杂乱和/或融合的小节和杂乱的刚毛。