跨膜和四三肽重复结构域蛋白 2; TMTC2

HGNC 批准基因符号：TMTC2

细胞遗传学定位：12q21.31 基因组坐标（GRCh38）：12:82,686,906-83,134,866（来自 NCBI）

▼ 说明

TMTC1（615855）和TMTC2是参与细胞钙稳态的内质网（ER）膜蛋白（Sunryd et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

Sunryd等人（2014）通过在数据库中搜索具有四肽重复（TPR）结构域和ER靶向序列的蛋白质，鉴定出TMTC1和TMTC2，它们具有相似的结构域结构。推导的 836 个氨基酸的 TMTC2 蛋白具有 N 端信号序列，随后是 10 个跨膜片段、跨膜片段 4 和 5 之间的假定 N-糖基化位点，以及组织成 4 和 6 簇的 10 个 C 端 TPR。数据显示，TMTC1 和 TMTC2 在多种人体组织中都有转录。Sunryd et al.（2014）确定这两种蛋白的TPR结构域位于转染细胞的内质网腔内。在脊索动物中发现了 TMTC1 和 TMTC2 的直系同源物，但在酵母或其他低等真核生物中没有发现。

Runge et al.（2016）分析了人类基因表达谱的表达测序标签数据库，观察到 45 个组织中的 21 个组织中有 TMTC2 的表达，包括脂肪组织、肾脏、心脏和肠道，但在耳组织。作者指出，基因组信息学数据库还报告了 Tmtc2 在 40 种不同组织中的表达，但在耳朵或耳蜗组织中没有表达。然而，Runge et al.（2016）通过对 3 具人类尸体的耳蜗组织样本进行 RT-PCR 证明了 TMTC2 的强表达。作者认为 TMTC2 可能是正常听力功能的潜在调节因子。

▼ 测绘

Hartz（2014）根据TMTC2序列（GenBank AL834509）与基因组序列（GRCh37）的比对，将TMTC2基因定位到染色体12q21.31。

▼ 基因功能

Sunryd等人（2014）通过定量RT-PCR表明，HEK293细胞中TMTC1和TMTC2的表达上调是氧化还原应激，而不是钙消耗、N-聚糖合成抑制或氨基酸饥饿。利用质谱方法，他们发现表位标记的TMTC1和TMTC2与SERCA2b（108740）相互作用，SERCA2b是一种内质网钙泵，负责钙从细胞质摄取到内质网。这些相互作用需要 TMTC1 和 TMTC2 的 TPR 结构域。TMTC2（而非 TMTC1）也与碳水化合物结合的 ER 伴侣钙联蛋白（CANX; 114217）以孤立于TPR域的方式。蔗糖梯度沉降显示 TMTC1 和 TMTC2 以及一部分 SERCA2b 和钙联蛋白在一个大的蛋白质复合物中相互作用。TMTC1 和/或 TMTC2 的过度表达减少了激动剂刺激后从 ER 储存中释放的钙量。相反，TMTC1 和/或 TMTC2 的敲低会增加对相同激动剂的钙反应。TMTC2 的敲低促进了更大的钙通量。Sunryd et al.（2014）得出结论，TMTC1和TMTC2在钙稳态中发挥作用。

▼ 分子遗传学

关联待确认

在一个北欧血统的 5 代大家族中，存在常染色体显性遗传性非综合征性舌后感音神经性听力损失（SNHL；参见124900）对应到染色体12q21，Runge等人（2016）进行了外显子组测序，并在TMTC2基因的外显子3中鉴定出与疾病分离的非同义变异体rs35725509G-A。对大家族的分析证实了与SNHL的关联（p = 6 x 10（-13）），表明该基因区域导致该家族中常染色体显性SNHL的完全外显形式。受影响的家庭成员在儿童时期经历过双侧对称进行性 SNHL，达到严重至极重度耳聋；所有人都是佩戴助听器的听觉-口头交流者，其中两人接受了单侧人工耳蜗植入。在 186 名自称没有耳聋的北欧血统对照个体中，有 2 人携带该变异；1 人已死亡，但家人称其佩戴了助听器，无法联系到另一名携带者。作者指出，rs35725509A 变体实际上可能不会导致家庭中观察到的听力损失，因为在 1000 基因组计划和 EVS 数据库中，该突变存在于相对较高比例的北欧血统个体中，并且位于 28- TMTC2 外显子 3 周围存在 1 个 kb 连锁不平衡区（LD），并且与邻近区域的其他 SNP 具有长距离 LD。此外，外显子组捕获不覆盖 5-和 3-prime UTR 或任何假定的 TMTC2 上游或内含子序列。

Hamosh（2023）指出，gnomAD数据库中282,736个等位基因中的2,729个存在rs35725509G-A变异，在43个纯合子中，等位基因频率为0.009652（2023年3月14日）。

Guillen-Ahlers等人（2018）通过对患有双侧进行性SNHL的母亲（S61）和儿子（S60）进行全基因组测序，鉴定出先前报道的TMTC2基因中的非同义变异rs35725509的杂合性。两名患者均有儿童期发病的双侧对称性听力损失史，并进展为重度至极重度耳聋，两人分别在 13 岁和 43 岁时接受了单侧人工耳蜗植入。儿子还被诊断出患有听神经病谱系障碍（ANSD；见609129）；他的母亲没有接受 ANSD 评估。母亲有一个兄弟受到影响，他们的母亲和两位姨妈也受到影响。作者得出结论，TMTC2 是 SNHL 和 ANSD 的候选基因。