室间隔缺损1; VSD1

有证据表明室间隔缺损-1（VSD1）是由染色体 8p23 上的 GATA4 基因（600576）杂合突变引起的。

▼ 说明

室间隔缺损（VSD）是先天性心血管异常的最常见形式，发生在所有先天性心脏病婴儿中的近 50%，占出生后一年内需要侵入性治疗的心脏缺陷的 14% 至 16%。先天性室间隔缺损可能单独发生，也可能与其他心脏畸形合并发生。较大的VSD如果不及时修复，可能会导致心脏扩大、充血性心力衰竭、肺动脉高压、艾森曼格综合征、胎儿大脑发育迟缓、心律失常，甚至心源性猝死（Wang et al.总结（2011, 2011）） 。

其他由GATA4基因突变引起的先天性心脏缺陷包括房间隔缺损（ASD2；607941）、法洛四联症（见 TOF, 187500）、心内膜垫缺损（AVSD4; 614430）。

室间隔缺损的遗传异质性

VSD2（614431）由染色体6q24上的CITED2基因（602937）突变引起；VSD3（614432）是由染色体5q34上的NKX2-5基因（600584）突变引起的。

在 VSD 患者的组织样本中已鉴定出 HAND1 基因（602406）的体细胞突变。

▼ 分子遗传学

张等人（2008）分析了486例中国非综合征性先天性心脏病患者的GATA4基因（600576），在12例患者中鉴定出9个杂合突变，其中包括319例VSD患者中的9例（2.8%）（参见例如600576.0007和600576.0009-600576.0010）。

Peng等人（2010）对135名中国非家族性先天性心脏病儿科患者进行GATA4突变筛查，并在82名VSD患者中鉴定出1名杂合错义突变（600576.0013）。

Wang等（2011）对210名无血缘关系的中国VSD患者进行GATA4基因扫描，其中45名患者有额外的心脏异常，并在1名先证者中发现了错义突变（600576.0014）（估计GATA4突变的人群患病率为0.48%）。先证者是一名5岁女孩，其受影响的父亲和姑姑也携带该突变；3 人均未出现房室传导缺陷。她的父亲除室间隔缺损外还患有房间隔缺损（ASD），已故的祖父患有房间隔缺损、肺动脉瓣狭窄和房室传导阻滞。

Yang等（2012）在GATA4中发现了一个杂合错义突变（R43W；600576.0015）在 160 名无血缘关系的汉族 VSD 患者中 1 例（0.63%）。先证者是一名 1 岁女孩，来自一个 4 代家庭，其中 3 代以上的另外 6 名受影响成员被发现为突变杂合子。所有受影响的个体均患有膜周室间隔缺损；3 名突变阳性患者存在其他心脏结构缺陷，包括先证者的父亲和祖父的自闭症谱系障碍以及她的姑妈的动脉导管未闭。一位已故的叔祖父患有室间隔缺损 (VSD)、房间隔缺损 (ASD) 和肺动脉狭窄。

关联待确认

Cheng等人（2011）分析了698名中国非综合征性先天性心脏畸形患者的IRX4基因（606199）的编码区，并在2名VSD患者中发现了2种潜在致病的错义突变，而在250名对照者中未发现这些突变。这两种突变均位于 IRX4 高度保守的区域，转染研究表明与野生型相比，蛋白质-蛋白质相互作用减弱。Cheng等（2011）提出IRX4蛋白的改变可能对室间隔的发育产生影响。

有关 NTRK3 基因变异与室间隔缺损之间可能关系的讨论，请参阅 191316。