家族性高热惊厥，4; FEB4

抽搐，家族性发热，4

有证据表明家族性热性惊厥-4（FEB4）是由染色体 5q14 上 ADGRV1 基因（602851）的杂合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

家族性热性惊厥的表型描述和遗传异质性讨论，参见FEB1（121210）。

▼ 临床特征

Han et al.（2020）报道了一名 5 岁女孩，她在 20 至 36 个月大时反复出现热性惊厥和非热性惊厥。她没有接受抗癫痫药物治疗，3 岁后也没有发生癫痫发作。她没有发育迟缓。据报道，她 35 岁的母亲在 5 岁之前曾经历过 5 次单纯性热性惊厥发作和 2 次无端惊厥发作。

▼ 测绘

Nakayama等人（2000）对1个大家族的热性惊厥进行了全基因组连锁研究，随后在39个核心家族中证实了连锁。通过多点非参数分析发现 D5S644 处存在显着连锁。通过传递不平衡测试，在 47 个家系中的标记 D5S644、D5S652 和 D5S2079 上观察到与热性惊厥存在显着的连锁不平衡。这些发现表明，染色体 5q14-q15 上有一个基因（作者将其称为 FEB4），该基因赋予热性惊厥易感性。

▼ 分子遗传学

由于在 Frings 小鼠品系中发现了 Muss1 基因突变是导致听源性癫痫易感性的原因，Nakayama 等人（2002）在 48 个有家族性癫痫家族史的个体中筛选了 GPR98 或 MASS1 基因的突变。热性惊厥显示出与 5q14 相关的暗示证据。他们发现了 25 个 DNA 改变。9 个错义多态性等位基因中没有一个与热性惊厥显着相关；然而，一个无义突变（S2652X; 602851.0001）在 1 个热性惊厥和非热性惊厥家族中发现了导致 C 端 126 个氨基酸残基缺失的基因。结果表明，MASS1 的功能丧失突变可能是导致癫痫表型的原因，但 MASS1 基因的突变不太可能是大多数热性惊厥家族的促成因素。

Han等人（2020）在一名先证者及其患有热性惊厥的母亲中发现了ADGRV1基因的杂合错义突变（NM_032119.3，c.2039A-G，D180G，rs547076322）。该突变通过靶向外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该变体在gnomAD数据库中的等位基因频率为2.8 x 10（-5）。没有进行功能研究。作者得出结论，该突变可能是 FEB4 的一个原因。

▼ 异质性

Deprez 等人（2006）在一个患有热性惊厥和癫痫的多代家庭中进行了 10 cM 密度全基因组扫描，并在 5q14.3-q23.1 上获得了 3.12 的最大多点 lod 评分。该候选区域与日本人群中鉴定的FEB4位点重叠，其中MASS1被提议为疾病基因（Nakayama et al., 2002）。Deprez等人（2006）在对其家族MASS1的外显子和外显子-内含子边界进行突变分析时，没有发现致病突变。FEB4 位点内或附近的另一个基因可能是该家族癫痫发作的原因。这家人居住在比利时荷兰语地区佛兰德斯。