神经性厌食症，易感性; ANON

AN

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神经性厌食症，易感性，1，包括；ANON1，包括在内

细胞遗传学定位：1p 基因组坐标（GRCh38）：1:1-123,400,001

▼ 说明

饮食失调的特点是饮食行为严重紊乱，通常发生在青春期末期和成年早期。公认的三种主要类型：神经性厌食症（AN）、神经性贪食症（BN；607499），以及未另有规定的饮食失调（EDNOS）。AN 的特点是对体重增加的过度恐惧、严格限制饮食和低体重。在女性中，AN 在精神疾病中死亡率最高（Sullivan，1995）。AN临床分为2种亚型：限制性神经性厌食症（RAN）和暴食/清除性神经性厌食症（BPAN）。BN 可以发生在任何体重，其特征是暴食和补偿性减肥行为。家庭研究表明先证者亲属中饮食失调的患病率有所增加（Lilenfeld et al., 1998），双胞胎研究（Holland et al., 1984; Wade et al., 2000）估计患有 AN 的同卵双胞胎的一致率为 52% 到 56%，而患有 AN 的异卵双胞胎的一致率为 5% 到 11%（Grice et al., 2002）。

▼ 测绘

染色体 1p 上的 ANON1

Grice 等人（2002）对 192 个家族进行了全基因组连锁分析，其中至少有 1 对患有 AN 和相关饮食失调（包括 BN）的受影响亲属。仅发现了适度的连锁证据，最高的非参数连锁（NPL）得分为 1.80，位于染色体 4 上的标记 D4S2367。由于样本异质性的减少会增加检测连锁的能力，因此作者在 37 个子集中进行了连锁分析。至少有 2 名受影响亲属被诊断为 RAN 的家庭，这是一种临床亚型，其特征是严重限制食物摄入，但没有暴饮暴食或暴饮暴食行为。当他们将连锁分析限制在这个临床同质亚组时，在染色体 1p 上的标记 D1S3721 处观察到的最高多点 NPL 评分为 3.03。该区域中其他标记的基因分型导致多点 NPL 得分峰值为 3.45，从而为 1p 上存在 AN 易感位点（指定为 ANON）提供了暗示性证据。

异质性

Devlin 等人（2002）测量了来自 196 个多重家族的被诊断患有饮食失调的个体的精神、性格和气质表型，并通过分布在基因组中的 387 个短串联重复标记对这些个体进行了基因分型。采用多点受影响的同胞对连锁分析，其中纳入了协变量。确定了两个变量（追求瘦身和痴迷），这两个变量界定了受影响的同胞对中的人口。通过将这些协变量纳入受影响的同胞对连锁分析，确定了几个暗示连锁的区域：一个在染色体 1 上接近全基因组显着性（at 210 cM，D1S1660；at 210 cM，D1S1660；lod = 3.46, P = 0.00003），另一个在染色体2上（at 114 cM, D2S1790; lod = 2.22, P = 0.00070）和染色体13上的第三个区域（at 26 cM, D13S894; lod = 2.50，P = 0.00035）。

Bacanu 等人（2005）测量了 100 多种被认为与来自 AN 队列的多重家庭受影响个体的饮食失调倾向相关的属性，该队列先前由 Grice 等人（2002）和 Devlin 等人（2002）研究过）以及 Bulik 等人之前研究过的 BN 队列（2003）。经过专家评审和统计分析，选取强迫性、初潮年龄、数量性状位点焦虑（QTL）连锁分析、终​​生最低体重指数（BMI）、对错误的担忧、食物等6个性状进行连锁分析。相关的痴迷。使用 QTL 连锁分析，BN 队列产生了 4 个提示信号：10p13 处的初潮年龄和 1q31.1、4q35.2 和 8q13.1 处的 QTL 连锁分析的焦虑信号。使用基于协变量的连锁分析，BN 队列显示出最显着和暗示性的关联：对于最低 BMI，4q21.1 处有 1 个显着关联，3p23、10p13 和 5p15.3 处有 3 个暗示性关联；出于对错误的担忧，在 16p13.3 和 14q21.1 处有 2 个显着关联，在 4p15.33、8q11.23 和 10p11.21 处有 3 个暗示性关联；对于与食物相关的痴迷，14q21.1 有 1 个显着关联，4p16.1、10p13.1、8q11.23、16p13.3 和 18p11.31 有 5 个暗示关联。对于 AN 群体来说，结果不太引人注目。通过QTL连锁分析，他们发现了2个暗示性连锁，即6q21的强迫性连锁和9p21.3的QTL连锁分析的焦虑性。AN 队列的基于协变量的连锁分析揭示了 5 个提示性信号：4q13.1 的最低 BMI、11p11.2 和 17q25.1 的对错误的担忧以及 17q25.1 和 15q26.2 的与食物相关的痴迷。对于大量的连锁信号，两个队列之间存在最小的重叠。

▼ 分子遗传学

关联待确认

Urwin and Nunn（2005）假设编码从突触清除血清素（5-HT）和去甲肾上腺素的蛋白质的基因是影响神经性厌食症易感性的主要候选者。Urwin和Nunn（2005）提供的证据支持MAOA-uVNTR基因变异体（309850.0002）和5-HTTLPR基因变异体（182138.0001）在114个神经性厌食症核心家族（AN+亲生父母的患者）中存在相互作用。5-HTTLPR S/S 基因型对风险没有明显的个体影响，并且已知与焦虑相关，当“更活跃”的 MAOA L基因变异也被遗传。患这种疾病的风险比单独的 MAOA-L 基因变异高出 8 倍。Urwin and Nunn（2005）认为这是协同上位相互作用的一个例子。

Frisch et al.（2001）发现神经性厌食症与 COMT val158 等位基因（V158M；116790.0001）在一项针对 51 名以色列犹太人 AN 三人组的家庭研究中。Gabrovsek 等人（2004）无法在 372 个欧洲 AN 家族的组合样本中复制这一发现，这表明 Frisch 等人（2001）的发现特定于特定人群，并且 val158 与其他分子连锁不平衡。 COMT基因或其邻近区域的变异是神经性厌食症遗传易感性的直接原因。Michaelovsky 等人（2005）研究了 85 名以色列-犹太 AN 三人组，包括 Frisch 等人（2001）的原始样本，其中包括 66 名神经性厌食症限制患者和 19 名暴食/清除患者。他们对 COMT-ARVCF（602269）区域的 7 个 SNP（包括 V158M 多态性）进行了基于家族的传递不平衡测试（TDT）。AN-R组5-SNP单倍型的TDT分析揭示了“单倍型B”（COMT 186C、408G、472G [val158]和ARVCF 659C[pro220]和524T[val175]）总体上统计显着的传递不平衡（P小于0.001），而“单倍型A”（COMT 186T、408C、472A[met158]和ARVCF 659T[leu220]和524C[ala175]）优先不遗传（P = 0.01）。单倍型 B 与 AN-R 风险增加相关（RR 为 3.38），而单倍型 A 对 AN-R 具有保护作用（RR 为 0.40）。来自父母的风险等位基因和单倍型的优先遗传主要是由父亲造成的。

Monteleone和Maj（2008）回顾了包括神经性厌食症在内的饮食失调的遗传学，并指出没有令人信服的证据表明候选基因与饮食失调有关联；他们指出，饮食失调表型的异质性很可能是造成矛盾和不确定结果的原因。

有关神经性厌食症（以前称为 ANON2）易感性与 BDNF 基因多态性之间关联的讨论，请参见 113505.0002。