发育性脑病和癫痫性脑病 59; DEE59

癫痫性脑病，早期婴儿，59；EIEE59

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明发育性癫痫性脑病-59（DEE59）是由染色体9q22上的GABBR2基因（607340）杂合突变引起的。

▼ 说明

发育性癫痫性脑病-59（DEE59）的特点是婴儿期明显的严重整体发育迟缓，并在出生后最初几个月（范围为3至11个月）出现各种类型的癫痫发作。尽管脑成像通常正常，但癫痫发作通常是难治性的，并且经常与脑电图高度节律失常相关。受影响更严重的个体可能无法说话或行走，互动能力较差，并且需要饲管（EuroEPINOMICS-RES Consortium 等人的总结，2014 年）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

EuroEPINOMICS-RES Consortium等（2014）报告了2名无关患者，一名3岁女孩（NLES8）和一名18岁男性（NLES10），患有DEE59。患者在出生后 3 个月内出现癫痫发作。女孩患有多种癫痫类型，而男性患有婴儿痉挛症，大部分在 5 个月大时消失，尽管他在以后的生活中出现过一些局灶性认知障碍性癫痫发作和非癫痫性呼吸暂停。两名患者的脑电图均显示高度节律失常。这名女孩患有严重的智力障碍，无法控制头部，无法说话，肌张力严重减退，只能通过 G 管进食。她对音乐有反应，但对人没有反应。老年患者患有严重智力障碍、自闭症谱系障碍、无法言语、轻度共济失调、睡眠障碍、自残行为，只能在搀扶下行走。

Hamdan等人（2017）报告了一名14岁男孩（HSJ0048），其父母是无血缘关系的法裔加拿大人，该男孩出现严重发育迟缓，并在11个月大时出现短暂局灶性癫痫发作。癫痫发作有时会进展，并可通过药物控制。脑电图显示改变的高度节律失常。各种类型的难治性癫痫发作在 4.5 岁时复发。14岁时，他患有严重的智力障碍，无法孤立坐着、缺乏语言、目光接触不良、对环境缺乏兴趣、流口水、肌张力低下、脊柱侧凸和攻击性发作。脑部影像显示脑室扩大。

▼ 遗传

EuroEPINOMICS-RES Consortium et al.（2014）在 DEE59 患者中发现的 GABBR2 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

EuroEPINOMICS-RES Consortium et al.（2014）在2名不相关的DEE59患者中鉴定出GABBR2基因的从头杂合错义突变（S695I, 607340.0004和I705N, 607340.0005）。这些突变是通过对 356 名先证者患有早期婴儿癫痫性脑病的三人组进行外显子组测序发现的。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出 GABBR2 参与突触传递。

Hamdan等人（2017）在一名患有DEE59的14岁男孩（HSJ0048）中发现了GABBR2基因的从头杂合错义突变（G693W；607340.0006）。该突变是通过全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实；该患者属于多个接受全外显子组或全基因组测序的发育迟缓或癫痫患者队列的一部分。尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者指出 GABBR2 参与突触抑制。

Yoo等人（2017）利用体外细胞转染研究和动物模型证明，与DEE59相关的GABBR2 S695I和I705N突变降低了GABA信号活性。根据分子模型，位于跨膜 6 的 S695I 和 I705N 突变预计会影响受体的结构完整性。

▼ 动物模型

Yoo等人（2017）发现，与野生型相比，注射DEE59相关GABBR2突变的蝌蚪表现出异常的游泳模式和癫痫样行为的频率增加。这些变体无法挽救 Gabbr2 基因吗啡啉敲除的蝌蚪缺陷，这与功能丧失一致。在水中添加巴氯芬（一种 GABAB 受体激动剂）可以部分挽救动物的表型，这表明 GABBR2 突变患者的潜在治疗靶点。