乙酰化酶 6; SIRT6
SIR2-LIKE 6；SIR2L6
HGNC 批准的基因符号：SIRT6
细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:4,174,109-4,182,563（来自 NCBI）
▼ 说明
染色体化酶是酿酒酵母 Sir2（沉默信息调节器-2）的哺乳动物同源物，后者是一种组蛋白脱乙酰酶，可作为染色质沉默子来调节重组、基因组稳定性和衰老。SIRT6是一种参与DNA修复的染色质相关蛋白（Mostoslavsky et al., 2006）。
▼ 克隆与表达
Frye（2000）以SIRT4（604482）为探针检索EST数据库，获得了编码SIRT6和SIRT7（606212）的cDNA。根据氨基酸序列基序，真核生物中的酵母化酶可分为 4 个主要类别，其中酵母 Sir2 b 延伸蛋白 g 为 Ia 类。推导的 355 个氨基酸的 SIRT6 蛋白是 IV 类婚姻化酶，原核生物中不存在这一类。
Mostoslavsky et al.（2006）通过RT-PCR和Western blot分析发现，Sirt6 RNA和蛋白质在大多数小鼠组织中都有表达，其中胸腺、骨骼肌和大脑中的蛋白质水平最高。免疫组织化学分析显示Sirt6在小鼠胚胎干细胞和转染的人类细胞中主要定位于核。
▼ 基因功能
一些 SIRT 家族成员通过精氨酸残基的 ADP 核糖基化对蛋白质进行后修饰。Liszt et al.（2005）发现重组小鼠Sirt6在体外催化自动ADP核糖基化。保守的催化组氨酸和丝氨酸残基的突变消除了活性。
Mostoslavsky et al.（2006）发现内源性Sirt6和表位标记的Sirt6与组蛋白共分级，几乎完全在染色质/核基质亚组分中。使用 Sirt6 -/- 小鼠细胞，他们发现 Sirt6 促进对 DNA 损伤的抵抗并抑制基因组不稳定性，与碱基切除修复中的作用相关。
Michishita et al.（2008）表明，人类SIRT6蛋白是一种NAD（+）依赖的组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）脱乙酰酶，可调节端粒染色质。他们表明，SIRT6 与端粒特异性相关，SIRT6 缺失会导致端粒功能障碍，导致染色体端到端融合和细胞过早衰老。此外，SIRT6耗尽的细胞表现出异常的端粒结构，类似于在维尔纳综合征（277700）（一种早衰性疾病）中观察到的缺陷。在端粒染色质中，SIRT6 使 H3K9 去乙酰化，并且是 RECQL2（604611）（沃纳综合征中突变因子）稳定关联所必需的。Michishita et al.（2008）提出SIRT6有助于哺乳动物端粒上特殊染色质状态的遗传，而这又是适当的端粒代谢和功能所必需的。作者得出的结论是，他们的发现首次鉴定了 SIRT6 的生理酶活性，并将 SIRT6 的染色质调节与端粒维持和人类早衰综合症联系起来。
在遭受氧化应激的哺乳动物细胞中，Mao等人（2011）表明SIRT6被招募到DNA双链断裂位点并通过非同源末端连接和同源重组刺激双链断裂修复。Mao等人（2011）得出的结论是，他们的结果表明SIRT6与PARP1（173870）物理结合，并在赖氨酸残基521上单ADP核糖基化PARP1，从而刺激PARP1聚ADP核糖基酶活性并增强双链断裂修复。氧化应激。
Sebastian et al.（2012）发现Sirt6 -/- 小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）注射到裸鼠体内后表现出增加的有氧糖酵解并导致肿瘤。Sirt6 缺失不会激活已知的癌基因。糖酵解的抑制可以抑制肿瘤的生长。Sirt6 还与 Myc（190080）转录活性相互作用并抑制其转录活性，从而降低核糖体蛋白的表达。Sirt6 -/- MEF 中 Myc 表达的敲低减少了它们的增殖和核糖体蛋白的表达。SIRT6 蛋白表达在人类胰腺癌和结直肠癌中降低，敲低 Sirt6 会增加结直肠腺瘤模型中的肿瘤数量。
Jiang et al.（2013）表明，人SIRT6可以有效去除赖氨酸残基中的长链脂肪酰基，例如肉豆蔻酰基。SIRT6的晶体结构（参见生化特征）揭示了一个大的疏水口袋，可以容纳长链脂肪酰基。Jiang等（2013）证明SIRT6通过去除TNF-α的K19和K20上的脂肪酰基修饰来促进TNF-α（191160）的分泌。Jiang et al.（2013）的结论是，他们的数据表明蛋白质赖氨酸脂肪酰化是调节蛋白质分泌的一种新机制。
Sharma 等人（2013）使用 RT-PCR 分析表明，SIRT6 提高了老年受试者真皮成纤维细胞的重编程效率。Western blot分析显示，通过microRNA-766（MIR766;）的转录后调控，老年受试者来源的细胞中SIRT6表达降低。301062）。MIR766 的表达在老年受试者的真皮成纤维细胞中较高，并且与 SIRT6 蛋白水平呈负相关。包含 MIR766 基因的 SEPT6 基因（300683）表达增加，导致老年受试者的真皮成纤维细胞中 MIR766 水平升高。随后，较高水平的 MIR766 会降低转录后 SIRT6 水平。染色质免疫沉淀分析表明 SIRT6 可能通过反馈调节环调节 MIR766 转录。
Van Meter 等人（2014）报道长寿调节蛋白 SIRT6 是 L1（参见 LRE1, 151626）活性的强大抑制因子。具体来说，SIRT6 与 L1 位点的 5-prime UTR 结合，在此处单 ADP 核糖基化核辅抑制蛋白 KAP1（601742），并促进 KAP1 与异染色质因子 HP1-α（HP1；604478），从而有助于将L1元件包装成转录抑制性异染色质。然而，在衰老过程中，也是对 DNA 损伤的反应，Van Meter 等人（2014）发现 L1 位点的 SIRT6 被耗尽，从而激活了这些先前沉默的逆转录因子。
▼ 生化特征
晶体结构
Jiang等人（2013）以2.2埃的分辨率确定了SIRT6与H3K9肉豆蔻酰肽和ADP-核糖复合物的晶体结构。肉豆蔻酰基位于由多个柔性环的疏水残基形成的大疏水袋中。Jiang et al.（2013）指出，SIRT6似乎包含现有人类喉化酶结构中最大的底物结合口袋，这为SIRT6对长链脂肪酰基的偏好提供了合理的解释。
▼ 测绘
Frye（2000）指出SIRT6基因定位于染色体19p13.3。
▼ 动物模型
Mostoslavsky et al.（2006）以预期的孟德尔频率获得了Sirt6缺失小鼠。Sirt6缺失小鼠出生时表现正常，但从大约3周龄开始，它们经历了几次急性退行性过程，无法生长，最终在出生后第24天左右死亡。异常情况包括严重的淋巴细胞减少、皮下脂肪减少、脊柱前凸和严重的代谢缺陷。Mostoslavsky et al.（2006）得出结论，SIRT6是促进正常DNA修复所必需的，而小鼠中Sirt6的缺失会导致与衰老相关的退行性过程重叠的异常。
Sirt6 -/- 小鼠发育正常，但在生命早期就死于致命的低血糖。Zhu et al.（2010）发现Sirt6 -/- 小鼠的肌肉和棕色脂肪组织中葡萄糖摄取量显着增加，并且葡萄糖摄取量的增加与葡萄糖转运蛋白1（GLUT1或SLC2A1）膜表达的增加相关。138140）。比较微阵列分析显示葡萄糖代谢调节因子发生了统计学上显着的变化，包括 Glut1 mRNA 水平的增加。Sirt6 的缺乏也会导致胚胎干细胞中 H3K9 乙酰化的整体增加。相互免疫沉淀分析表明Sirt6与Hif1-α（HIF1A; 603348），报告基因检测表明Sirt6共表达显着抑制Hif1-α报告基因的表达。Sirt6 的缺乏增加了 Hif1-α 的合成和稳定性，而 Hif1-α 的下调则挽救了 Sirt6 -/- 细胞的代谢表型。Zhu等人（2010）得出结论，SIRT6是葡萄糖稳态的主要调节因子。
Schwer et al.（2010）发现Sirt6的神经特异性缺失会导致小鼠生长激素（GH1；GH1；GH1）的产生减少而延迟生长。139250）和胰岛素样生长因子-1（IGF1; 147440）。然而，Sirt6 -/- 小鼠最终达到正常大小并随后变得肥胖。Sirt6 缺失导致参与神经内分泌调节的大脑区域 H3K9 和 H3K56 过度乙酰化。
Kanfi等人（2012）表明，过度表达Sirt6的雄性而非雌性转基因小鼠比野生型小鼠的寿命显着更长。基因表达分析显示雄性Sirt6转基因小鼠与雄性野生型小鼠之间存在显着差异：转基因雄性血清中胰岛素样生长因子1（IGF1）水平较低；147440），较高水平的 IGFBP1（146730），以及 IGF1 信号主要成分磷酸化水平的改变，IGF1 信号是调节寿命的关键途径。
张等人（2018）使用基于 CRISPR-Cas9 的方法生成了 SIRT6 缺失的食蟹猴（Macaca fascicularis）模型。SIRT6的缺失会导致子宫内全身发育迟缓，并导致早产后代出生后无法存活。SIRT6缺失的猴子的体重比野生型新生猴子轻约3.5倍，大小与胎龄为2至4个月的野生型胎儿猴相似。SIRT6缺失的猴子看起来像野生型胎儿，骨密度较低，没有皮下脂肪，肠上皮不成熟，各种组织的细胞密度较高。与野生型相比，SIRT6缺失猴的大脑更小，大脑和小脑半球的皮质层更薄，但在大脑皮层的堆积密度、神经元组成和分层方面相似。SIRT6缺失猴的肌肉纤维与野生型胎儿的肌肉纤维相似，但与野生型新生猴的肌肉纤维不同。SIRT6缺失通过转录激活长非编码RNA H19（103280）来延迟神经元分化，Zhang et al.（2018）在人类神经祖细胞分化系统中重现了这一过程。SIRT6 缺陷导致 H19 印记控制区组蛋白过度乙酰化、CTCF（604167）募集和 H19 上调。张等人（2018）得出结论，SIRT6参与调节非人灵长类动物的发育，并可能为人类围产期致死综合征提供机制见解。
▼ 历史
Kaidi 等人（2010）描述 CTIP（604124）和 SIRT6 之间相互作用的文章被撤回，因为剑桥大学的一项调查得出结论，第一作者 Abderrahmane Kaidi 伪造了数据。
