Praja 无名指泛素连接酶 1；PJA1

HGNC 批准的基因符号：PJA1

细胞遗传学定位：Xq13.1 基因组坐标（GRCh38）：X:69,160,746-69,165,453（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Yu等人（2002）通过在EST数据库中搜索与突变Pja1同源的序列，鉴定出含有PJA1的EST。推导的643个氨基酸的蛋白质含有潜在的核定位信号和C端RING-H2（C3H2C3）基序。PJA1 与小鼠 Pja1 序列同一性为 80.5%，与大鼠 Pja1 序列同一性为 81.7%，与斑马鱼 Pja1 序列同一性为 57.4%，与人 PJA2（619341）序列同一性为 52.3%。有一个替代的起始密码子编码短 55 个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析显示，所有测试的大脑区域都有一个 2.7 kb 的转录物，其中大脑皮层的水平最高。

▼ 基因功能

Yu et al.（2002）利用体外翻译蛋白进行结合实验，确定PJA1与泛素结合酶UBCH5B（UBE2D2）相互作用；602962）。这些蛋白质也在共转染的 COS-7 细胞中相互作用。体外泛素化实验表明，PJA1 具有 E2 依赖性 E3（见 605981）泛素连接酶活性。

Sasaki et al.（2002）发现小鼠Pja1与C端necdin（NDN；602117）Dlxin1同源结构域（MAGED1; 300224）体外和体内。Pja1 的过度表达导致 Dlxin1 蛋白水平下降，通过加入蛋白酶体抑制剂可以逆转这种情况。野生型 Pja1（而非环指突变的 Pja1）促进了 Dlxin1 在体内的泛素化。

▼ 基因结构

Yu et al.（2002）确定PJA1基因有2个外显子，整个编码区包含在外显子2中。

▼ 测绘

Yu等（2002）通过基因组序列分析和FISH将PJA1基因定位到染色体Xq12。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关与三角头畸形相关的 X染色体连锁隐性神经发育障碍与 PJA1 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 300420.0001。

▼ 动物模型

Suzuki et al.（2020）发现，与人类（300420.0001）中发现的 R376C 变体同源的 Pja1 基因中携带 R365C 变体的突变小鼠，与对照组相比，大脑中 Pja1 蛋白水平显着降低，这表明具有功能丧失效应。Pja1缺失小鼠也表现出蛋白质表达完全丧失。突变小鼠系均未表现出颅骨形态畸形或显着的行为异常。对 Pja1 缺失小鼠的更详细研究表明，它们发育正常，但表现出一些行为异常，包括隔离引起的发声减少和社交猎奇行为减少。与野生型小鼠相比，Pja1 缺失小鼠的癫痫易感性也有所增加。HEK293T 细胞中短 Pja1 亚型（R148C）的相应突变的表达没有产生显着的功能异常，这表明 Pja1 蛋白水平的降低是这种错义变体的功能丧失效应的原因。Suzuki et al.（2020）指出，PJA1 泛素化 MSX2（123101），后者在颅骨畸形患者中发生突变。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

PJA1、ARG376CYS

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对与三角头畸形相关的 X染色体连锁隐性神经发育障碍的贡献尚未得到证实。

Suzuki et al.（2020）在来自 5 个不相关家族的 7 名患有与三角头畸形相关的神经发育障碍的日本男性中，在 PJA1 基因中发现了一个半合子 c.1126C-T 转换（c.1126C-T, NM_145119），从而产生了 arg376 -to-cys（R376C）取代。该变异在某些病例中通过外显子组测序发现，在其他病例中通过靶向测序发现，在所有病例中均遗传自未受影响的母亲，与X染色体连锁隐性遗传一致。该变异在866个日本对照中不存在，但在gnomAD数据库中以较低频率出现（204,624个等位基因中的14个，6.84 x 10（-5）），其中在半合子状态下出现4次。单倍型分析与创始人效应一致。1个家族（OKI-005）的家谱扩展表明，未受影响的外祖父也携带该变异，这使人们对该变异的致病性产生怀疑或表明外显不完全。没有对患者细胞进行研究。Pja1 基因中携带 R365C 变体（与人类中发现的 R376C 变体同源）的突变小鼠与对照组相比，大脑中 Pja1 蛋白水平显着降低，表明这种错义变体具有功能丧失效应（参见动物模型）。患者智力发育受损，伴有言语迟缓、自闭症特征和运动机能亢进。自残行为、恐慌症和睡眠障碍也很常见。5 名患者患有三角头畸形，1 名无三角头畸形的患者患有部分癫痫。Suzuki et al.（2020）指出，PJA1 泛素化 MSX2（123101），后者在颅骨畸形患者中发生突变。