磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成 M 类蛋白；PIGM

猪甘露糖基转移酶

HGNC 批准的基因符号：PIGM

细胞遗传学定位：1q23.2 基因组坐标（GRCh38）：1:160,024,953-160,031,990（来自 NCBI）

▼ 说明

糖基磷脂酰肌醇（GPI）是许多细胞表面蛋白的膜锚定物。它是一种复杂的糖脂，附着在含有 GPI 附着位点的蛋白质上。GPI 的生物合成涉及将糖依次添加到磷脂酰肌醇中。PIGM 将第一个甘露糖从多甘醇-磷酸-甘露糖转移到磷脂酰肌醇，启动 3-甘露糖 GPI 核心的合成（Maeda et al., 2001）。

有关PIG基因家族以及PIG蛋白在GPI生物合成中的作用的信息，请参见PIGA（311770）。

▼ 克隆与表达

通过表达克隆，Maeda 等人（2001）分离出一种大鼠 cDNA，该 cDNA 在 GPI 缺陷的人 B 细胞系中恢复了 GPI 锚定蛋白的表面表达。Maeda et al.（2001）通过数据库搜索与大鼠cDNA相似的序列，然后通过RT-PCR克隆了人类PIGM。推导的 423 个氨基酸的蛋白质具有 10 个跨膜结构域，并且在第一个跨膜结构域之后的亲水区域中具有保守的 DXD 基序。DXD 基序结合锰并在结合​​核苷酸糖底物中发挥作用。CHO 细胞的转染实验将 PIGM 定位于内质网。Maeda等人（2001）表明PIGM的N和C末端是细胞质的，并且DXD基序位于管腔侧。

▼ 基因功能

Maeda等人（2001）证明PIGM是一种甘露糖基转移酶，参与GPI核心的合成，并且DXD基序对于酶活性至关重要。

▼ 测绘

国际辐射混合图谱联盟将PIGM基因定位到染色体1（RH68788）。

▼ 分子遗传学

Almeida et al.（2006）在来自中东和土耳其血统的2个无关近亲家庭的3名患者中分别发现了PIGM基因启动子区的纯合突变（610273.0001），患有糖基磷脂酰肌醇缺乏症（GPIBD1；610293）。

Pode-Shakked 等人（2019）在来自 2 个不相关阿拉伯家族的 4 名患有 GPIBD1 的受影响成员中，鉴定出 PIGM 基因中相同启动子突变的纯合性，该突变已由 Almeida 等人（2006）鉴定。该突变在两个家族中都与该疾病分离。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 1

PIGM，-270C-G，启动子

来自2个无关的近亲家庭的3名患者分别具有中东和土耳其血统，患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷-1（GPIBD1；610293），Almeida 等人（2006）在 PIGM 基因启动子区域内的核苷酸-270 处鉴定了纯合的 C-G 颠换。该启动子突变与 PIGM mRNA 量大幅减少至正常值的约 1% 相关。杂合家庭成员的水平约为50%。在 100 个种族匹配的染色体中未发现该突变。该突变发生在基因的保守区域，破坏了 SP1（189906）转录因子的结合。

Pode-Shakked 等人（2019）在来自 2 个不相关阿拉伯家族的 4 个患有 GPIBD1 的受影响成员中，鉴定了 PIGM 基因启动子内 -270C-G 颠换（NM_145167.2）的纯合性。该突变在两个家族中都与该疾病分离。定量 PCR 分析显示，与对照组相比，患者血液中 PIGM mRNA 表达水平非常低，并且患者成纤维细胞中的水平显着降低。

变体函数

Almeida et al.（2007）发现来自一名具有-270C-G突变的患者的细胞中PIGM启动子处的组蛋白乙酰化降低，表明SP1结合基序对于组蛋白乙酰化至关重要。暴露于丁酸钠（一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂）后，组蛋白乙酰化、PIGM 转录和 mRNA 水平得到恢复。即使存在突变的 SP1 基序，这些变化也会发生。苯丁酸钠治疗 GPI 缺乏症和严重难治性癫痫患者导致临床显着改善，并且体内细胞表面 GPI 表达增加。

Costa等人（2014）通过检测具有-270G-C突变的GPIBD1患者的原代B细胞和红细胞中GPI和PIGM mRNA水平，发现PIGM核心启动子中富含-270GC的基序是PIGM 在 B 细胞中有转录活性，但在红细胞中没有转录活性。相应地，在 PIGM 相关的 IGD 中，B 细胞（而非红细胞）存在 GPI 缺陷。作者发现 Sp1 与富含 -270GC 的基序的结合是细胞特异性的。在 B 细胞中，Sp1 与富含 -270GC 的基序以及其他上游区域结合，并且 -270G-C 突变破坏了 Sp1 的结合，导致 PIGM 相关的 IGD。然而，在红细胞中，Sp1 与上游区域结合，但不与富含 -270GC 的基序结合，因此在 -270G-C 突变存在的情况下，红细胞中的 GPI 表达是正常的。