GREB1 样视黄酸受体共激活剂; GREB1L
GREB1样蛋白
染色体 18 开放解读码组 6; C18ORF6
KIAA1772
HGNC 批准的基因符号：GREB1L
细胞遗传学定位：18q11.1-q11.2 基因组坐标（GRCh38）：18:21,242,232-21,526,112（来自 NCBI）
▼ 说明
基于与 GREB1（611736）的相似性，GREB1L 预计参与视黄酸信号传导（Brophy et al., 2017）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（2000）通过对从大小分级的人海马 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 GREB1L，并将其命名为 KIAA1772。RT-PCR ELISA 检测到卵巢和骨骼肌中 KIAA1772 的表达最高，其次是睾丸。在心脏、全脑和肝脏中检测到弱表达，在检查的其他成人或胎儿组织中几乎没有表达。在特定的成人大脑区域中，海马体中检测到最高的 KIAA1772 表达，其次是小脑和尾状核。
Brophy等人（2017）报道，推导的1,923个氨基酸的全长GREB1L蛋白具有预测的跨膜结构域。GREB1L 与其小鼠和斑马鱼直向同源物分别具有 90% 和 61% 的氨基酸同一性，并且与人类 GREB1 具有 54% 的氨基酸同一性。
Sanna-Cherchi et al.（2017）指出，GREB1L在睾丸和甲状腺中高表达，在肝脏和肾脏中表达最少。15.5 天小鼠胚胎的半定量 RT-PCR 在脑、肾、膀胱和输尿管中检测到 Greb1l。
De Tomasi et al.（2017）利用定量RT-PCR发现，GREB1L在胎儿肾脏和肝脏中高表达，而在其他6个胎儿组织中表达较弱。对 17 个成人组织的分析显示，阴道中 GREB1L 表达最高，其次是附睾和子宫颈，所有其他组织中的表达要低得多。第 16 天小鼠胚胎的原位杂交显示，Greb1l 在脑、肾、肝、胸腺和肠中表达最高。在大脑中，脑室区和新皮质的表达最高。在肾脏中，肾源区和分化肾小管的上皮细胞中表达最高。
Schrauwen et al.（2018）分析了小鼠数据集中Greb1l的表达，发现在早期颅面发育过程中，表达在胚胎日（E）8.5达到峰值，并在E9.5和E10.5期间下降。Greb1l 表达广泛且非区室化，优选在颅面中胚层、尾部脑神经上皮和侧翼神经上皮（包括底板和更多背侧非底板）中表达，在耳囊中具有中间表达。对内部和外部数据集的内耳表达数据的重新分析显示，在内耳发育过程中，Greb1l 在螺旋神经节和前庭神经节中高度显着表达，在 E13 至 E16 时达到峰值，此后有所下降，但仍然存在。耳蜗和椭圆囊内毛细胞及周围细胞在 Greb1l 中表现出类似的上升和下降，在 E16 处达到峰值。在成年小鼠耳蜗中，RNA 表达存在于外毛细胞和内毛细胞中。P0和P7的免疫组化显示小鼠内耳中广泛表达，在螺旋神经节、耳蜗神经束、毛细胞、支持细胞等中呈高信号。作者还指出，GREB1L 在成人组织中广泛表达，其中在耳蜗中表达最为突出。
▼ 基因结构
Sanna-Cherchi et al.（2017）和De Tomasi et al.（2017）报道GREB1L基因在其5-prime末端有2个非编码外显子，随后是31个编码外显子。
▼ 测绘
Nagase等人（2000）通过对人类-啮齿动物杂交组的PCR，将GREB1L基因定位到染色体18。
Sanna-Cherchi et al.（2017）报道GREB1L基因定位于染色体18q11.1-q11.2。
Hartz（2017）根据GREB1L序列（GenBank AK023749）与基因组序列（GRCh38）的比对，将GREB1L基因定位到染色体18q11.1。
▼ 基因功能
De Tomasi et al.（2017）利用CRISPR/Cas9基因编辑技术发现，Greb1l敲除导致在3维培养中生长的小鼠内髓质胶原凝集素g导管细胞出现显着的肾小管发生缺陷。瞬时转染荧光标记的人 GREB1L 挽救了该缺陷。
▼ 分子遗传学
肾发育不良/发育不良 3
2个不相关家族的受累成员患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），Brophy et al.（2017）鉴定了GREB1L基因的杂合突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与家族中的疾病分离，但表现出不完全的外显率。其中一种突变是移码，预计会导致功能丧失和单倍体不足；另一个突变是错义变体，并且没有对该变体进行功能研究。
Sanna-Cherchi et al.（2017）在 17 名 RHDA3 先证者中鉴定出 GREB1L 基因杂合突变（参见例如 617782.0003-617782.0007）。前 9 个突变是通过对 202 名患有该疾病的个体进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。随后对另外 410 个病例中的 GREB1L 基因进行直接筛查，在 8 个先证者中发现了 8 个额外的杂合突变。有 4 个功能丧失突变和 13 个错义变异。在17个变异中，1个被证明是新发的，1个是与受影响的姐妹和母亲共享的，1个是与受影响的姐妹共享的，2个是从受影响的父母遗传的，4个是从显然未受影响的父母遗传的。其他 8 名先证者的父母 DNA 无法获得。总体而言，604 名 RHDA 患者中有 17 名（2.8%）携带杂合 GREB1L 突变。这些数据强烈表明 GREB1L 的显性突变是导致该疾病的原因；基于全外显子组塌陷分析（分离和从头发生）的统计分析得出了高度显着的组合 p 值为 2.3 x 10（-7）。没有对患者细胞进行研究，但 4 个无义突变或移码突变的存在表明单倍体不足是发病机制。4 个人类错义突变在 greb1l 直系同源吗啉代敲低的突变斑马鱼中的表达未能挽救受损的肾脏表型，表明这些错义突变导致功能丧失。
De Tomasi等人（2017）在16个与RHDA3无关的家族的受影响成员中鉴定出GREB1L基因中的16种不同的杂合突变（参见例如617782.0008-617782.0013）。通过对 15 个受影响的家庭进行全外显子组测序，发现了前 2 个家庭的突变。通过对另外 168 名患有类似疾病的先证者进行靶向测序，发现了随后 14 个家族的突变。总体而言，存在 12 个错义突变、3 个移码突变和 1 个剪接位点突变。其中 12 个变体在 gnomAD 数据库中不存在，而其中 2 个错义变体在该数据库中的出现频率非常低。在拥有父母 DNA 的 12 个家庭中，有 11 个家庭的变异遗传自母亲，其中大多数患有肾脏或子宫异常。然而，几位携带变异的母亲和 2 名儿童未受影响，表明外显率不完全。De Tomasi 等人（2017）注意到观察到的母体遗传偏差，并推测可能是印记或对男性生育力的不利影响造成的。在他们的队列中，54 例双侧肾发育不全的病例中有 12 例（25.8%）携带 GREB1L 基因变异。
Herlin等人（2019）在一个患有肾发育不全和子宫阴道发育不全的3代家族中，鉴定出GREB1L基因（W235C；W235C；617782.0019）与疾病分离，在 gnomAD 数据库中未找到。该突变也存在于两个未受影响的姐妹中，她们从受影响的父亲那里继承了该突变，并将其遗传给受影响的后代，这表明该变异仅在母系遗传时才具有渗透性。然而，他们的兄弟也携带这种突变，并将其传染给未受影响的女儿，患有多囊肾病。作者认为后者是一个孤立的发现，与 GREB1L 无关，在这种情况下，谱系将代表常染色体显性遗传，以父母来源特异性的方式具有不完全外显率，可能是由于印记。
Jacquinet et al.（2020）在 9 个子宫和肾脏畸形复发的多重家族中的 4 个中鉴定出了 GREB1L 基因的杂合突变（参见例如 617782.0014）。这些突变包括 2 个移码、一个错义突变和一个内含子突变，是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。遗传方式为常染色体显性遗传，各家系外显率不完全。在该队列中，疾病外显率不依赖于遗传父母的性别。Jacquinet et al.（2020）指出，这 4 个家庭中的每一个都有至少 1 名胎儿患有子宫阴道发育不全和双侧肾发育不全或多囊肾病，这强调了对具有这些表型的病例进行 GREB1L 基因测序的重要性。
常染色体显性遗传性耳聋 80
2名无血缘关系的男孩患有非综合征性耳聋，耳蜗和第八脑神经缺失或畸形（DFNA80；Schrauwen et al.（2018）鉴定了GREB1L基因突变的杂合性：患者1中存在剪接变异（617782.0015），以及无义突变（R328X; 619274）。617782.0016）在患者 2 中。突变在两名患者中都是从头出现的，并且在 gnomAD 数据库中没有发现。尿液分析未发现先证者有肾脏异常；对 1 名男孩进行的肾脏超声检查也正常。作者指出，之前报告的 GREB1L 相关肾病患者的听力未进行评估，可能存在轻度听力和/或前庭缺陷。
Schrauwen et al.（2020）在一名巴基斯坦父亲和两名患有非综合征性先天性重度感音神经性听力损失的孩子中鉴定出 GREB1L 基因（N283S；N283S；617782.0017）与疾病完全分离，并且在公共变异数据库中未发现。在一名患有非综合征性先天性听力障碍和双侧耳蜗和耳蜗神经发育不全的埃及男性患者中，他们在 GREB1L（T116I；617782.0018）。他未受影响的母亲也是该变异的杂合子，在公共变异数据库中未发现该变异。
评论
Schrauwen et al.（2020）回顾了之前关于 GREB1L 突变的报告，指出在该基因的整个长度上检测到了 49 个变异。据报道，受影响的个体存在多种畸形，包括肾脏、膀胱、子宫和耳朵，以及其他异常，主要是骨骼异常。观察到家族内表型变异性以及外显率降低，在 50% 的报告变异中发现了这种变异，并对父母或未受影响的同胞进行了评估。此外，在绝大多数（71%）病例中，变异是母系遗传的。之前研究的三名肾畸形患者也表现出与耳朵相关的问题，包括耳前赘肉和单侧感音神经性听力损失；因此，在报告的总共 49 个变异中，有 7 个（14%）与听力或耳朵异常有关。
▼ 动物模型
在斑马鱼胚胎中，Brophy 等人（2017）发现 greb1l 基因在中间中胚层的前肾部分表达，该部分在发育中的肾脏中很早就产生前肾。作者报道了斑马鱼 Greb1l 基因中 N-乙基-N-亚硝基脲诱导的突变，该突变导致氨基酸 1915 处提前终止密码子。该突变导致受精后第 3 天出现眶周水肿、心包积液和囊性肾。吗啡啉或 CRISPR/Cas9 介导的 Greb1l 靶向导致了相似的表型。CRISPR/Cas9 生成的 Greb1l 突变体表现出脑外畸形、单侧或双侧唇裂以及单侧或双侧肾脏缺陷，包括发育不全。
Sanna-Cherchi et al.（2017）发现Greb1l在发育中的小鼠肾脏、输尿管和膀胱中表达。斑马鱼胚胎中 greb1l 直向同源物的 Morpholino 敲低和 CRISPR/Cas9 基因组编辑导致近端肾曲小管区域逐渐剂量依赖性减少。这些缺陷可以通过表达野生型人 GREB1L 来弥补。
De Tomasi et al.（2017）未能获得通过CRISPR/Cas9技术产生的纯合Greb1l敲除幼崽。在胚胎第 13.5 天，Greb1l -/- 胚胎表现出无脑畸形，并且明显小于 Greb1l +/- 或野生型胚胎。所有 Greb1l -/- 胚胎均缺乏肾脏，并显示出心脏形态发生缺陷，两个心室均位于左侧。此外，所有雄性和雌性 Greb1l -/- 胚胎分别缺乏沃尔夫管和缪勒管。
Schrauwen et al.（2018）研究了具有c.1492C-T（Q408X）变体的Greb1l -/- 斑马鱼（sa16374）。纯合突变体表现出前嵴神经的缺失和/或枕骨侧线神经丘的异常神经支配通路。受精后 5 天和 14 天的惊吓反应行为测试未观察到功能性听力或前庭缺陷。杂合子中未观察到异常。
▼ 等位基因变异体（19个选例）：
.0001 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、LEU1793ARG
来自爱荷华州的一个家庭（家庭1）的受影响成员患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），Brophy et al.（2017）在GREB1L基因中发现了一个杂合的c.5378T-G颠换，导致高度保守的残基处被leu1793替换为arg（L1793R）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，但表现出不完全外显。该变体根据 dbSNP（build 137）、1000 Genomes Project 和 Exome Sequencing Project 数据库进行筛选。ExAC 数据库中不存在该信息。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0002 肾发育不良/发育不全 3
GREB1L、1-BP DEL
丹麦家庭（家庭2）的受累成员患有肾发育不良/发育不全-3（RHDA3；617805），Brophy et al.（2017）在GREB1L基因中发现了一个杂合的1-bp内含子缺失（c.5608+1delG），预计会导致移码和提前终止（Gly1870fs）。该变体根据 1000 基因组计划、外显子组测序计划和 ExAC 数据库进行了筛选。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，但表现出不完全外显。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致单倍体不足。
.0003 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L，1-BP INS，3998C
一对患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3; 617805），Sanna-Cherchi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子21中发现了一个杂合的1-bp插入（c.3998_3999insC, NM_001142966.2），导致移码和提前终止（Leu1334ProfsTer18）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库或 6,905 个对照外显子组中未发现该基因。
.0004 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、TYR1560TER
2名同胞（DC13家系）患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），Sanna-Cherchi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子25中鉴定出杂合的c.4680C-A颠换（c.4680C-A, NM_001142966.2），导致tyr1560-to-ter（Y1560X） ） 代换。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库或 6,905 个对照外显子组中未发现该基因。
.0005 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、LEU1567PRO
女孩（病例 DC14）肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），Sanna-Cherchi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子25中鉴定出一个从头杂合的c.4700T-C转换（c.4700T-C, NM_001142966.2），导致leu1567到pro （L1567P）替代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库或 6,905 个对照外显子组中未发现该基因。
.0006 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、VAL1690MET
2姐妹（DC16家系）患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3; 617805），Sanna-Cherchi et al.（2017）在GREB1L基因第27号外显子中鉴定出杂合的c.5068G-A转换（c.5068G-A, NM_001142966.2），产生val1690-to-met（V1690M） ） 代换。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库或 6,905 个对照外显子组中未发现该基因。
.0007 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、GLN1099TER
一对母女（AC4家系）患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），Sanna-Cherchi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子19中鉴定出一个杂合的c.3295C-T转换（c.3295C-T, NM_001142966.2），导致gln1099-to-ter（Q1099X） ） 代换。该突变是通过 GREB1L 基因直接测序发现的，在 ExAC 数据库或 6,905 个对照外显子组中未发现。
.0008 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、1-BP DEL、1582C
3名同胞（家系1）患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），De Tomasi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子12中发现了一个杂合的1-bp缺失（c.1582delC, NM_001142966.2），导致移码和提前终止（Gln528ArgfsTer12）。该突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，并经桑格测序证实，在 gnomAD 数据库或包含 5,000 多个个体的内部数据库中均未发现。其中两名同胞是双侧肾发育不全的胎儿，导致死亡，而第三名同胞则因单侧肾发育不全而存活。该突变遗传自母亲，她的肾脏超声检查正常，但子宫是单角的。其中一个胎儿是一名没有子宫的女性。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0009 肾发育不良/发育不全 3
GREB1L、IVS25AS、GC、-1
2名同胞胎儿（家系2）患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），De Tomasi et al.（2017）在 GREB1L 基因的内含子 25（c.4369-1G-C, NM_001142966.2）中发现了一个杂合的 G-to-C 颠换，预计会导致外显子 26 的跳跃以及 54 个氨基酸的框内缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 gnomAD 数据库或包含 5,000 多个个体的内部数据库中均未发现该突变。其中一个胎儿是女性，没有子宫，突变遗传自母亲，母亲的肾脏超声检查正常。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0010 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、GLU594TER
患有肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；RHDA3；617805），De Tomasi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子13中发现了杂合的c.1780G-T颠换（c.1780G-T, NM_001142966.2），导致glu594-to-ter（E594X）代换。该突变是通过靶向外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 gnomAD 数据库或包含 5,000 多个个体的内部数据库中均未发现该突变。两个携带该突变的胎儿患有双侧肾发育不全，导致死亡，而他们的一名兄弟姐妹和他们的母亲都携带该突变，但由于单侧肾发育不全而存活下来。胎儿中一名未受影响的同胞携带该突变，表明外显率不完全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0011 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、HIS1536ARG
肾发育不全/发育不全3型（RHDA3;）女性胎儿（家系5）617805），De Tomasi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子27中发现了一个杂合的c.4607A-G转换（c.4607A-G, NM_001142966.2），导致his1536到arg（H1536R）在高度保守的残基处进行取代。该突变是通过靶向外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 gnomAD 数据库或包含 5,000 多个个体的内部数据库中均未发现该突变。这种突变遗传自母亲，她有一个马蹄肾。尽管无法获得DNA，但该家族中的一名男性胎儿（先证者的兄弟姐妹）也受到了类似的影响。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0012 肾发育不良/发育不全 3
GREB1L、ARG751CYS
胎儿（家系8）肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），De Tomasi et al.（2017）在GREB1L基因的第16号外显子中发现了一个杂合的c.2251C-T转换（c.2251C-T, NM_001142966.2），导致arg751到cys（R751C）在高度保守的残基处进行取代。该突变是通过靶向外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 gnomAD 数据库或包含 5,000 多个个体的内部数据库中均未发现该突变。该突变遗传自患有单侧肾发育不全的母亲。家族中的另一个胎儿（先证者的兄弟姐妹）也受到类似的影响，尽管无法获得 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0013 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、ARG328GLN
胎儿（家系14）肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），De Tomasi et al.（2017）在GREB1L基因的外显子9中发现了一个杂合的c.983G-A转换（c.983G-A, NM_001142966.2），导致arg328到gln（R328Q）在高度保守的残基处进行取代。该突变是通过靶向外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 gnomAD 数据库或包含 5,000 多个个体的内部数据库中均未发现该突变。该突变遗传自患有膀胱输尿管反流的母亲。先证者的一位未受影响的同胞也携带该变异，表明外显率不完全。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0014 肾发育不良/发育不良 3
GREB1L、IVS22AS、AG、-20
2例9系女性胎儿肾发育不全/发育不全-3（RHDA3；617805），Jacquinet et al.（2020）在GREB1L基因中鉴定出杂合IVS22-20A-G突变（c.3970-20A-G, NM_001142966.2）。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在无症状父亲的杂合状态下也被发现。该突变未在 gnomAD 数据库中报告，预计会创建一个新的受体剪接位点。对来自父亲全血的 GREB1L 基因外显子 22 和 24 之间的 cDNA 片段进行扩增，显示出预期的野生型序列以及具有 19 个额外核苷酸的替代序列，导致预测的移码和提前终止密码子（Val1324LeufsTer34）。胎儿有部分子宫阴道发育不全、双侧肾发育不全、输尿管和膀胱发育不全。胎儿和无症状的父亲也都是 GREB1L 基因中意义不明的变异杂合子：c.277G-A（E93K）。
.0015 耳聋，常染色体显性遗传 80
GREB1L、GT、NT4368
一名男孩（患者1），患有非综合征性先天性耳聋，耳蜗缺失或畸形，第八脑神经缺失（DFNA80；619274），Schrauwen et al.（2018）鉴定了 GREB1L 基因中从头 c.4368G-T 颠换（c.4368G-T, ENST00000424526.5）的杂合性，预计会因 5 素供体的丢失而破坏剪接位于该位置，导致外显子跳跃和提前终止密码子（Glu1410AspfsTer3）。在他未受影响的父母或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。先证者的尿液分析和肾脏超声检查正常。
.0016 耳聋，常染色体显性遗传 80
GREB1L、ARG328TER
男孩（患者2）患有非综合征性先天性耳聋，双侧耳蜗和第八脑神经缺如（DFNA80；619274），Schrauwen et al.（2018）鉴定了GREB1L基因中的从头c.982C-T转换（c.982C-T, ENST00000424526.5）的杂合性，导致arg328到ter（R328X）的取代。在他未受影响的父母或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。先证者的尿液分析正常。
.0017 耳聋，常染色体显性遗传 80
GREB1L、ASN283SER
巴基斯坦父女（家庭1），患有非综合征性舌前双侧深度感音神经性耳聋（DFNA80；619274），Schrauwen et al.（2020）鉴定了 GREB1L 基因中 c.848A-G 转换（c.848A-G, NM_001142966.2）的杂合性，导致 asn283 到 ser（N283S）替换外显子剪接增强子基序内的保守残基。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在大中东变异组计划或 gnomAD 数据库中未发现。由于该家庭位于巴基斯坦偏远村庄，无法进行内耳成像；根据临床病史或检查，没有发现肾脏或膀胱问题。患者 RNA 无法用于功能分析。
.0018 耳聋，常染色体显性遗传 80
GREB1L、THR116ILE
一名埃及男性患者（家系2）患有非综合征性先天性听力障碍并双侧耳蜗和耳蜗神经发育不全（DFNA80；619274），Schrauwen et al.（2020）鉴定了 GREB1L 基因中 c.347C-T 转换（c.347C-T, NM_001142966.2）的杂合性，导致 thr116 到 ile（T116I）取代保留的残留物。他未受影响的母亲也是该变异的杂合子，在大中东变异组计划或 gnomAD 数据库中未发现该变异。作者指出，该患者的颞骨成像与之前描述的 GREB1L 相关性耳聋（一种“极其罕见”的表型）患者非常相似。
.0019 肾发育不良/发育不全 3
GREB1L、TRP235CYS
患有肾发育不全和/或子宫阴道发育不全的第 3 代家族的所有受影响成员（RHDA3；617805），Herlin et al.（2019）鉴定了GREB1L基因中c.705G-T颠换（c.705G-T, NM_001142966）的杂合性，导致高度保守的trp235-to-cys（W235C）取代残留物。该突变在 gnomAD 数据库中未发现，存在于 2 个未受影响的姐妹（II-2 和 II-4）中，她们从受影响的父亲（I-3）遗传了该突变，并将其遗传给受影响的后代（III-） 1、III-2、III-3 和 III-5），表明该变异仅在母系遗传时才具有外显性。然而，他们的兄弟（II-5）也携带该突变，并将其遗传给未受影响的女儿，患有多囊肾病。作者认为后者是一项孤立发现，与 GREB1L 无关；因此，谱系将代表常染色体显性遗传，以父母起源特异性方式不完全外显，可能是由于印记。
