葡萄胎，复发性，2; HYDM2

葡萄胎，完全

复发性葡萄胎2（HYDM2）是由C6ORF221基因（KHDC3L）纯合或复合杂合突变引起；611687）在染色体 6q13 上。

▼ 说明

葡萄胎是一种异常妊娠，其特征是胎盘绒毛水肿、滋养细胞增生和胎儿发育不良。家族性复发性葡萄胎是一种常染色体隐性遗传疾病，女性会反复流产，主要是完全性葡萄胎（CHM）。然而，与散发性 CHM 不同的是，散发性 CHM 具有 2 个父系染色体互补的雄激素遗传性，与家族性复发相关的 CHM 在遗传上是双亲起源，母本和父本对基因组都有贡献。这种情况下的其他妊娠损失包括部分葡萄胎、死产、宫外孕、新生儿早期死亡和流产，其中一些可能是未确诊的葡萄胎。在患有这种情况的家庭中，正常怀孕的情况极为罕见（Fallahian 等人，2013 年总结）。

关于复发性葡萄胎遗传异质性的讨论，参见HYDM1（231090）。

▼ 临床特征

Judson等（2002）研究了源自巴基斯坦米尔普尔地区的具有复杂血缘关系的双亲完全葡萄胎家族中指示病例的第六颗葡萄胎妊娠。作者利用 6 个常染色体上的标记证明了完整葡萄胎 DNA 的双亲起源。他们报告了遗传性全局印记缺陷，这是一种隐性母体效应突变，破坏了多个不连续位点的印记规范，结果通常携带母体甲基化印记的基因在母体等位基因上呈现父系表观遗传模式。由此产生的受孕在表型上与雄激素性完全葡萄胎没有区别，其中异常的胚外组织增殖，而胚胎发育不存在或几乎不存在。

Reddy et al.（2013）报道了一位非裔美国妇女与 3 个不同的伴侣共怀过 7 次葡萄胎。另一名土耳其裔妇女，由近亲父母出生，自然受孕时有 5 个 HYDM，经历了 2 个失败的体外受精周期，随后进行了植入前非整倍体遗传筛查；大多数胚胎显示染色体异常。在第三个家庭中，有两个姐妹，都是印度近亲所生，患有复发性葡萄胎。

▼ 测绘

Judson等人（2002）研究的家系中发现C6ORF21基因突变，将这种疾病对应到染色体6q13（Parry等人，2011）。

排除研究

在一个患有双亲完全性葡萄胎的巴基斯坦家系中，Judson等人（2002）指出，DNMT3l基因（606588）缺乏纯合性，这阻止了小鼠种系中母体印记的特异化，从而排除了该位点的参与。此外，该家族对于先前描述的19q位点（HYDM1；HYDM1;）不是纯合的。231090），使其参与的可能性不大。

▼ 遗传

Parry et al.（2011）报道的HYDM2在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Judson等（2002）报道的双亲复发性葡萄胎的巴基斯坦近亲多系家系中，Parry等（2011）进行了纯合性扫描，发现C6ORF221基因起始密码子（611687.0001）存在突变。该突变在家族中随疾病分离，并且在 328 个种族匹配的对照染色体中未发现。Parry et al.（2011）通过对14名染色体19q上NLRP7基因（609661）突变阴性的复发性葡萄胎先证者进行C6ORF221测序，发现纯合或复合杂合状态的突变（611687.0002-611687.0003））在 2 个先证者中，这两个先证者之前分别由 Landolsi 等人（2011）和 Wang 等人（2009）进行过研究。Parry等（2011）指出，C6ORF221突变的患者具有“典型”的家族性双亲葡萄胎，在临床上与NLRP7突变引起的葡萄胎无法区分。

Wang 等人（2009）曾研究过一名 28 岁的伊朗女性，曾有 4 次完全性葡萄胎妊娠，Parry 等人（2011 年）发现其 C6ORF221 基因突变（611687.0002-611687.0003）为复合杂合子。），Fallahian 等人（2013）对第四个 CHM 的组织进行了遗传分析。尽管无法从她的伴侣处获取 DNA，但有 2 个等位基因起源于母体，而第 3 个等位基因则为非母体，这与双性三倍体概念一致。先证者有 1 名姐妹经历过 3 次正常妊娠，但另一名姐妹也是 KHDC3L 突变复合杂合子，经历了 2 次 CHM 妊娠；第二个 CHM 的基因分型表明它是双亲 CHM，对基因组有母本和父本的贡献。Fallahian 等人（2013）指出，这些发现与 KHDC3L 在设定和/或维持母体印记中的作用一致。

Reddy等人（2013）在来自3个不相关家庭的4名患有HYDM2的女性中鉴定出KHDC3L基因中的2种不同的纯合截短突变（611687.0002和611687.0004）。对 1 名患者的 5 个不同受孕体进行流式细胞术分析，结果显示均为二倍体双亲。对2例患者造血细胞的免疫学研究表明，两种C端截短的突变蛋白均具有正常的亚细胞定位，并且KHDC3L与NLRP7（609661）共定位。

▼ 群体遗传学

Reddy et al.（2013）通过单倍型分析证明了KHDC3L基因中4-bp缺失的奠基者效应（c.322delGACT；611687.0002）存在于印度、土耳其和突尼斯血统的 HYDM2 家族中。