细胞色素 P450，家族 17，亚家族 A，多肽 1；CYP17A1

类固醇17-α-单加氧酶
细胞色素 P450，亚科 XVII
CYP17
P450C17
S17AH
类固醇17-羟化酶/17,20-裂解酶

HGNC 批准基因符号：CYP17A1

细胞遗传学定位：10q24.32 基因组坐标（GRCh38）：10:102,830,531-102,837,413（来自 NCBI）

▼ 说明

CYP17基因编码类固醇17-α-羟化酶，也称为类固醇17-α-单加氧酶（EC 1.14.99.9），介导17-α-羟化酶和17,20-裂解酶活性。这些功能使肾上腺和性腺能够合成17-α-羟基化糖皮质激素（通过17-α-羟化酶活性）和性类固醇（通过17,20-裂解酶活性）（Chung et al., 1987；Kagimoto 等人，1988；Van Den Akker 等，2002）。

▼ 克隆与表达

Chung等人（1987）分离出几种与P450C17基因相对应的人肾上腺cDNA。推导的 508 个氨基酸蛋白质的预测分子量为 57 kD。对人类睾丸 cDNA 文库的高严格筛选产生了部分克隆。RNA 凝胶印迹和核酸酶 S1 保护实验表明，肾上腺和睾丸 P450C17 mRNA 无法区分。将 P450C17 与其他 2 种人类固醇生成性 P450 细胞色素的氨基酸序列进行比较，发现与另一种微粒体酶 P450C21（613815）（28.9%）的同源性远高于与线粒体酶 P450SCC（12.3%）的同源性。

Picado-Leonard and Miller（1987）表明CYP17和CYP21B基因非常相似，并且可能起源于共同的祖先基因。这2个基因的平均同源性接近30%，有一些区域同源性高，有的区域同源性低。主要区别在于 CYP17 丢失了 CYP21B 中存在的 2 个外显子。

Youngblood et al.（1991）分离并表征了小鼠同系物。

▼ 基因结构

Picado-Leonard and Miller（1987）确定CYP17A1基因含有8个外显子。

Kagimoto等人（1988）报道了CYP17基因的外显子结构以及转录起始位点外显子/内含子边界的序列。

▼ 测绘

Matteson et al.（1986）得出结论，人类基因组至少有2个P450C17基因，肾上腺P450C17基因位于染色体10上。

Sparkes等（1991）通过原位杂交将CYP17基因定位到10q24-q25。Fan等（1992）通过荧光原位杂交将CYP17基因定位于10q24.3。

Youngblood et al.（1991）通过种间测交将小鼠基因定位于位于Got-1远端的染色体19的同源基因。这一发现添加到小鼠染色体19和人类染色体10上的保守同线群中，并预测CYP17基因在人类染色体10上位于GOT1（138180）的远端。

▼ 基因功能

Krohn等人（1992）证明，I型多内分泌自身免疫综合征（240300）中与阿狄森氏病相关的自身抗原是类固醇17-α-羟化酶。患有无艾迪生病的 I 型多内分泌疾病患者没有表现出这种自身抗体，而患有成人型孤立性艾迪生病的患者与对照组一样，也没有表现出反应性。

Slominski et al.（1996）提出了CYP17、CYP11A1（118485）、CYP21A2（613815）和ACTHR（202200）基因在皮肤中表达的证据（见202200）。作者认为这些基因的表达可能在皮肤生理学和病理学中发挥作用，并且皮肤阿黑皮素原（POMC; 176830）活性可能通过涉及局部合成的糖皮质激素的反馈机制进行自动调节。

与从正常卵巢分离的卵泡膜细胞相比，从患有 PCO 的女性卵巢分离的增殖卵泡膜细胞中 CYP17 的表达持续升高。为了研究PCO膜细胞中CYP17 mRNA积累增加的机制，Wickenheisser等人（2000）检测了CYP17和类固醇生成急性调节蛋白（StAR; 600617）启动子在正常和PCO卵泡膜细胞中的活性。PCO 细胞中基础和毛喉素刺激的 CYP17 启动子活性比正常卵巢分离的卵泡膜细胞高 4 倍。作者从这些数据中得出结论：（1）PCO膜细胞中基础和cAMP依赖性CYP17基因转录增加；（2）PCO膜细胞中类固醇生成所需基因的启动子存在差异调节；（3）传代的正常细胞和PCO卵泡膜细胞为研究类固醇生成酶编码基因的组织特异性调节和鉴定PCO中雄激素产生增加所涉及的分子机制提供了一个模型系统。

皮质类固醇通过盐皮质激素和糖皮质激素受体（分别为MR和GR（138040））介导对心脏结构和功能具有特异性影响。醛固酮和皮质酮在大鼠心脏中合成。为了了解它们是否也可能在人类心血管系统中合成，Kayes-Wandover 和 White（2000）检查了类固醇生成酶基因以及 GR、MR 和 11-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B2；HSD11B2；614232），保持了MR的特异性。人类样本来自左心房、右心房、左心室、右心室、主动脉、心尖部、室间隔和房室结，以及整个成人和胎儿心脏。采用RT-PCR，除心室不表达CYP11B1外，所有样本中均检测到编码CYP11A、CYP21、CYP11B1（610613）、GR、MR和HSD11B2的mRNA。在主动脉和胎儿心脏中检测到CYP11B2（124080）mRNA，但在成人心脏的任何区域中均未检测到，并且在任何心脏样本中均未检测到CYP17。类固醇生成酶基因表达水平通常为肾上腺水平的 0.1%。作者得出的结论是，这些发现与正常成年人心脏中皮质酮和脱氧皮质酮的自分泌或旁分泌作用一致，但与皮质醇或醛固酮不同。

Hanley et al.（2001）研究了2个孤儿核受体SF1（184757）和DAX1（NR0B1）对人类CYP17基因的调控；300473）。在人类胚胎中，SF1 和 DAX1 从受孕后 33 天开始在整个发育中的肾上腺皮质中表达。相比之下，CYP17 的表达在受孕后 41 至 44 天之间开始，仅限于胎儿区域。人类 CYP17 基因的 5 引物侧翼区域包含 3 个功能性 SF1 元件，它们共同介导 SF1 对启动子活性的 25 倍或更高诱导。在包含所有 3 个功能性 SF1 元件的构建体中，DAX1 抑制这种激活至少 55%。在仅存在 1 或 2 个 SF1 元件的情况下，即使 SF1 反式激活持续存在，DAX1 抑制也会消失。作者得出结论，DAX1 有效抑制 SF1 介导的人类 CYP17 基因激活需要多个 SF1 元件。

Lin等（2001）研究了CYPC17的转录调控。在人肾上腺 NCI-H295A 细胞中表达多达 2,500 bp 的人 5-prime 侧翼 DNA 缺失突变体，表明大多数调控活性仅限于前 227 bp。近端启动子的 DNase I 足迹识别出 TATA 框、类固醇生成因子 1 位点以及 3 个先前未表征的位点（位于 -107/-85、-178/-152 和 -220/-185）。EMSA和甲基化干扰分析表明-107/-85位点和-178/-152位点结合核因子1（NF1；参见600727）转录因子家族。-107/-85 和 -178/-152 NF1 位点的突变使基础转录减少了一半。Supershift实验表明，普遍存在的蛋白质Sp1（189906）和Sp3（601804）都与-227/-184区域结合，并且它们的结合位点的突变使转录减少了75%。Sp1/Sp3 位点加上 2 个 NF1 位点的突变消除了几乎所有可检测到的转录。作者得出结论，Sp1 和 Sp3 与 -227/-184 位点的结合以及 NF1C 蛋白与 -107/-85 和 -178/-152 位点的结合对于 P450c17 人类基因的肾上腺转录至关重要。

细胞色素 P450c17 催化 21 碳类固醇的 17-α-羟基化和 17,20-裂解酶转化为性类固醇的 19 碳前体。在许多物种中，P450c17 的 17,20-裂解酶活性在一种途径中占主导地位，反映了该物种首选的类固醇生成途径。为了阐明人类睾丸中C19睾酮前体的途径，Fluck等人（2003）测定了17-α-羟基孕烯醇酮向脱氢表雄酮的转化（δ-5 17,20-裂合酶活性）和17-α-羟基孕酮的转化人胎儿睾丸微粒体对雄烯二酮（δ-4 17,20-裂合酶活性）的影响。表观米氏常数（Km）和最大速度（Vmax）值表明对δ-5途径的偏好高11倍。他们得出的结论是，人类睾丸中的大部分睾酮生物合成是通过 δ-5 途径将孕烯醇酮转化为脱氢表雄酮。

▼ 生化特征

Auchus和Miller（1999）构建了人P450C17的第二代计算机图形模型，以可视化其活性位点拓扑并研究其底物特异性和催化选择性的结构基础。疏水活性位点以催化有利的方向容纳 δ-4 和 δ-5 类固醇底物。通过定点诱变证实了带正电残基对氧化还原伙伴结合位点的预测贡献。将孕烯醇酮、17-OH-孕烯醇酮、黄体酮和 17-OH-黄体酮对接到底物结合袋中进行的分子动力学模拟表明，羟基化反应的区域选择性既取决于氢与铁氧复合物的接近度，也取决于氢与铁氧复合物的接近程度。夺氢后产生的碳自由基的稳定性。作者得出的结论是，该模型解释了所有已知的天然存在和合成的人类 P450C17 突变体的活性。该模型还预测 lys89 突变会比 17-α-羟化酶活性更大程度地破坏 17,20-裂解酶活性。

▼ 分子遗传学

17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏

Kagimoto等人（1988）在一位患有17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷的患者（202110）中发现CYP17A1基因（609300.0001）中存在4个碱基重复，导致两种酶活性丧失。

通过对 6 名患有 17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶联合缺陷的患者进行 Northern 印迹分析，两种酶的酶活性均低于 2%，Winter 等人（1989）发现大量睾丸 RNA 与该 P450 酶特异的 cDNA。此外，免疫印迹分析显示，免疫反应蛋白的含量明显正常，其分子量与真正的P450（c17）相似。这些结果表明，患者的 P450 基因存在点突变，并且该突变基因被转录，但产生了酶活性缺陷的蛋白质。

人类男性性别分化需要胎儿睾丸睾酮的产生，其生物合成需要类固醇 17,20-裂解酶活性。真正分离的 17,20-裂解酶缺陷的存在受到质疑，因为 17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶活性是由单一酶（微粒体细胞色素 P450c17）催化，并且因为在患者被认为患有孤立性 17,20-裂解酶缺乏症。Geller等人（1997）在巴西一个小村庄的2名分离出的17,20-裂解酶缺陷患者中鉴定出CYP17A1基因中的2种不同的纯合突变（609300.0012；609300.0013）。当在 COS-1 细胞中表达时，突变蛋白保留了 17-α-羟化酶活性，但具有最低的 17,20-裂解酶活性。底物竞争实验表明，突变不会改变酶的底物结合能力，但用 P450 氧化还原酶（P450c17 使用的电子供体）共转染细胞，表明突变体与氧化还原伙伴相互作用的能力减弱。酶的计算机图形模型表明，这两种突变都位于氧化还原伙伴结合位点内或附近，位于血红素底物结合袋的另一侧。Geller et al.（1997）得出结论，这些突变改变了氧化还原伙伴结合位点的静电荷分布，使得17,20-裂合酶反应的电子转移选择性地丢失或转向解偶联反应。作者表示，这是第一个被证实的孤立 17,20-裂解酶缺陷病例，代表了一种酶活性丧失的新机制。截至当时，已在 28 名患者中发现 18 种 CYP17 突变；所有突变对这两种活性的影响均等。这些观察结果可以添加到 Hurler 综合征（607014）、异染性脑白质营养不良（250100）和 2A 型肢带型肌营养不良症（253600）中，这使得 Zlotogora 等人（1996）提出单个基因中的多个突变在有限的人群中可能是一种普遍现象。

其他荷尔蒙协会

Carey等（1993）描述了多囊卵巢综合征（PCO；184700）和男性型过早秃发（MPB；109200）分离为常染色体显性表型。Carey等人（1994）研究了14个白人家族的81个受影响个体，并通过异源双链体分析在CYP17的5-prime启动子区域鉴定了-34T-C转变（分别为A1和A2等位基因）。这一变化产生了一个额外的 SP1 型（CCACC 框）启动子位点，人们认为该位点会导致该基因的表达增加。碱基变化还为限制性内切酶 MspA1 创建了一个识别位点，从而实现了简单的筛选过程。与连续匹配的对照或随机人群相比，连续识别出患有 PCO 的白人女性的 A2 等位基因与受影响状态之间存在显着相关性。在这 14 个家庭中，与正常亲属相比，患有多囊卵巢或男性型秃发的成员与至少 1 个 A2 等位基因的发生显着相关。然而，A2 等位基因并未共分离，家系中受影响的表型显示出相关性，这表明 CYP17 的突变不是 PCO/MPB 的原因。尽管 CYP17 基因的 A2 等位基因（-34C）代表的变异似乎是改变 PCO/MPB 表达的重要因素，在该家族中，表型被证明是作为单基因疾病分离的，但它被排除为主要疾病。遗传缺陷。Nedelcheva Kristensen et al.（1999）表明-34T-C多态性不与SP1（189906）结合。

Gorai等人（2003）在一项旨在确定影响健康绝经后日本女性月经初潮和自然绝经的遗传因素的研究中发现，CYP17基因型A1/A2（CYP17活性较高）的女性月经初潮年龄显着显着增加。早于A1/A1组（CYP17活性较低）。CYP17、CYP1A1（108330）或COMT（116790）基因型各基因型的自然绝经年龄和月经年数没有显着差异。作者得出的结论是，这些结果表明雌激素代谢 CYP17 基因型影响健康绝经后日本女性的初潮年龄。

在一项涉及来自 506 个前列腺癌同胞的 1,117 名兄弟的病例对照样本的基因型/单倍型关联研究中，Loukola 等人（2004）没有检测到与 CYP17A1 的任何关联。

Costa-Santos 等人（2004）描述了他们认为是由改变剪接受体位点的突变引起的前 2 例 17-羟化酶缺乏症病例（609300.0034、609300.0035）。他们提供了直接证据，证明突变破坏了 mRNA 剪接，并且具有内含子突变的等位基因产生了可忽略不计的活性酶。

Schulze等人（2008）在153名白人男性中发现CYP17 A2等位基因与表睾酮葡萄糖醛酸及其假定的前体5-雄烯-3-β,17-α-二醇的尿排泄增加有关。与具有 A2 等位基因的人相比，A1/A1 纯合子的睾酮/表睾酮比率高出 64%。研究结果表明，CYP17 参与表睾酮的产生。Schulze et al.（2008）得出结论，CYP17启动子多态性可以部分解释高天然睾酮/表睾酮水平，这可能对运动员的雄激素测试具有重要意义。

▼ 进化

通过将伊比利亚鼹鼠 (Talpa occidentalis) 的染色体规模基因组组装与转录组、表观遗传和染色质相互作用数据集相结合，Real 等人 (2020) 发现了改变具有不同性腺表达模式的基因调控景观的重排。其中包括涉及 Cyp17a1（一种控制雄激素合成的基因）的串联三倍体，以及涉及 Fgf9（600921）（一种在鼹鼠卵睾中异时表达的抗议状生长因子基因）的染色体内倒位。带有敲入鼹鼠 Cyp17a1 增强子或过表达 Fgf9 的转基因小鼠表现出再现鼹鼠性特征的表型，包括雌性中雄性化卵睾的发育。

▼ 等位基因变异体（35个精选示例）：

.0001 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、4-BP DUP、EX8

Kagimoto 等人（1988）在一位患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷的患者（202110）中证明了 CYP17A1 基因的外显子 8 存在 4 个碱基重复。所得蛋白质的 C 末端氨基酸序列发生改变，导致两种酶活性丧失。在 2 个可能不相关的加拿大门诺派家族的受影响成员中也发现了这种突变（Kagimoto 等人，1989）。

Imai 等人（1992）在居住在荷兰弗里斯兰地区的 6 个家庭的受影响成员中发现了 CYP17A1 4-bp 重复。由于门诺教派的名称源自门诺·西蒙斯 (Menno Simons)，他是 16 世纪弗里斯兰教派的创始人，因此 4-bp 复制可能在门诺教派从荷兰迁移到加拿大之前就出现在人群中。

.0002 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、PHE53DEL

在一名患有部分联合17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷的日本女性患者（202110）中，Yanase等人（1989）在氨基酸位置53或54处鉴定出苯丙氨酸密码子（TTC）纯合性缺失位于 CYP17A1 基因的外显子 1 中。功能表达研究表明，17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶活性分别低于正常值的 37% 和 8%。20岁时，因枕部头痛到医院就诊，发现患者患有高血压、低钾血症。月经不规律。体检显示乳房发育不全，没有阴毛或腋毛。

在 Yanase 等人（1989）报告的对该患者的后续研究中，Miura 等人（1996）指出，该女性在四十多岁时出现性腺功能下降。此外，11 名具有这种表型的年轻日本成年患者中，有 4 名（包括之前报道的女性）具有相同的突变。Miura等（1996）得出结论，虽然PHE53/54DEL突变与年轻成年患者性腺功能保存良好有关，但随着年龄的增长，它很可能导致性腺功能早期下降，并且这种类型的CYP17突变可能在日本患者中这种疾病的患病率很高。

.0003 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、7-BP DUP、EX2

在一名由近亲父母所生的日本儿童中，合并有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷（202110），Yanase 等人（1990）在 CYP17A1 的外显子 2 中发现了一个 7-bp 重复（GCGCACA）基因，导致血红素结合序列 N 端发生移码和过早终止密码子。该患者的基因型为男性（46,XY），但表型为女性。该突变导致肾上腺皮质和睾丸中缺乏功能蛋白。这种蛋白质的缺乏导致性类固醇的缺乏，导致女性外生殖器的缺失，以及具有盐皮质激素活性的类固醇的过度分泌，导致高血压。

.0004 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、SER106PRO

Lin等人（1991）在来自关岛的2名不相关的17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷患者（202110）中发现了CYP17A1基因中的纯合ser106到pro（S106P）取代。功能表达研究表明，该突变消除了 17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶活性。Jones等人（1992）报道了这两名患者的临床细节，她们都是表型为46,XY核型的女性，患有高血压。Jones 等人（1992）在相对较小的种群中的 2 个可能不相关的个体中发现了相同的缺陷，这表明该基因可能在该种群中很常见。

.0005 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、469-BP INS、518-BP DEL

在一名 14 岁 46,XY 意大利患者中，近亲出生，合并 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷（202110），Biason 等人（1991）鉴定出纯合 518-bp 缺失与 CYP17A1 基因中的 469 bp 插入相结合。该缺失跨越了外显子 2 的大部分、所有内含子 2 和外显子 3 的一部分。插入序列的 156 bp 片段与马立克病病毒 DNA 上的核抗原结合位点和重排中发现的序列有 95.5% 的同一性。大鼠肝癌细胞的线粒体DNA。上述序列与大肠杆菌的部分lac操纵子之间也发现了相似程度的序列同一性（99%）。突变基因编码截短的无功能类固醇水解酶。两个基因型和表型女性姐妹也受到影响并具有相同的突变。父母均为杂合子。在正常个体的 DNA 或其他意大利 17-α-羟化酶缺乏症患者的 CYP17 基因中未发现插入序列。这表明该突变是由影响该家族祖先的偶发事件引起的，而不是由基因组 DNA 转座引起的。Biason 等人（1991）指出，这些发现代表了病毒对基因组产生影响的有趣可能性，大概是通过将外源 DNA 插入到祖先的生殖细胞中。

.0006 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

乳腺癌的易感性，包括

CYP17A1、ARG239TER

在具有不明确外生殖器和联合部分 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷的 46,XY 男性中（202110），Ahlgren 等人（1992）鉴定了 CYP17A1 基因突变的复合杂合性：C-to外显子 4 中的 -T 转换，导致 arg239 至 ter（R239X）取代，以及外显子 6 中的 C 至 A 转换，导致 pro342 至 thr 取代（P342T；609300.0007）。这些突变分别遗传自母亲和父亲。R239X 突变发生在血红素结合序列的 N 末端，推测所得的截短蛋白是无功能的。通过定点诱变到人 CYP17 cDNA 中重建 P342T 突变，然后在 COS-1 细胞中表达，产生正常量的免疫可检测 P450-17-α 蛋白，尽管羟化酶和裂解酶活性均降低至 40 至 45正常值的%。模糊外生殖器的存在表明，雄性完全男性化需要超过正常 17,20-裂解酶活性的 20%。

Hopper 等人（2005）在 3 名分别在 34、38 和 42 岁诊断出乳腺癌的姐妹（114480）中发现了 CYP17A1 基因的种系 R239X 突变。3姐妹均未携带BRCA1（113705）或BRCA2（600185）有害突变。一位 58 岁时没有患癌症的姐妹没有 R239X 突变；在 788 个对照中未发现该突变。

.0007 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、PRO342THR

讨论 CYP17A1 基因中 pro342-to-thr（P342T）突变，该突变在外生殖器不明确且合并部分 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷的患者（202110）中发现，处于复合杂合状态Ahlgren 等人（1992），参见 609300.0006。

.0008 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1，1-BP DEL

Oshiro 等人（1995）在一位患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶部分缺陷的 32 岁日本女性中（202110）发现了 438 号氨基酸中 G 的 1-bp 缺失。 CYP17A1 基因。该缺失改变了阅读框并导致 443 位过早终止密码子。血红素铁的配体胱氨酸 442 不存在。截短的蛋白质显示正常氨基酸残基1-437和异常氨基酸残基438-442。该突变导致 AvaII 限制性位点丢失，该位点用于证明母亲和姐妹是该突变的杂合子。Oshiro 等人（1995）报道，已报道了 16 个 CYP17 等位基因变异。

.0009 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、ARG96TRP

Laflamme 等人（1996）在 2 名法裔加拿大同胞中，由于 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶部分缺陷（202110）导致基因型为男性，但表型为女性，Laflamme 等人（1996）发现了纯合子 C 到 T 的转变。 CYP17A1 基因的外显子 1，导致 arg96-to-trp（R96W）取代。功能表达研究表明，突变几乎完全消除了突变蛋白的活性。Laflamme等（1996）指出，17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏会损害肾上腺和性腺的类固醇生物合成；与先天性肾上腺增生（201910）相反，先天性肾上腺增生是由 21-α-羟化酶或 11-β-羟化酶缺乏引起的，其中类固醇的形成仅在肾上腺中受到损害。

Martin et al.（2003）在一名巴西儿童中发现了 R96W 突变，该儿童由近亲父母出生，伴有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷。

.0010 已从数据库中删除

.0011 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、IVS7+5G-A

Yamaguchi等人（1997）对一位日本患者的CYP17基因进行了测序，该患者患有完全性17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷（202110），此前Yazaki等人（1982）报道过。该患者在内含子 7 的 5-prime 剪接位点的 +5 位点上的 G 到 A 转换是纯合的。含有突变基因外显子 6-8 的等位基因小基因的体外表达分析显示外显子 7 的跳跃。这种外显子跳跃改变了外显子 8 的读数框，并在氨基酸位置 410 处引入了提前终止密码子，该位置靠近对 CYP17 酶活性至关重要的血红素铁结合位点。限制性内切酶分析显示，患者为纯合子，父母为杂合子突变。

.0012 17,20-@裂解酶缺陷，孤立

CYP17A1、ARG347HIS

在巴西巴伊亚一个小村庄的一名 46,XY 患者中，孤立出 17,20-裂解酶缺陷（202110），Geller 等人（1997）在 CYP17 基因中发现了纯合性 G 到 A 的转变，导致氧化还原伙伴相互作用域中的 arg347-to-his（R347H）取代。父母双方都是突变杂合子。

Van den Akker 等人（2002）报道了 2 46,XY 同胞，近亲父母的后代，患有孤立的 17,20-裂解酶缺陷，他们的 R347H 突变纯合。一名患者被指定为男性，另一名患者被指定为女性，由父母在出生时指定。没有皮质醇分泌不足的临床症状。体外研究表明，R347H 突变蛋白分别具有 44% 和不到 1% 的残留 17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶活性。

.0013 17,20-@裂解酶缺陷，孤立

CYP17A1、ARG358GLN

在巴西巴伊亚一个小村庄的一名 46,XY 患者中，孤立出 17,20-裂解酶缺陷（202110），Geller 等人（1997）在 CYP17 基因中发现了纯合性 G 到 A 的转变，导致氧化还原伙伴相互作用域中的 arg358-to-gln（R358Q）取代。父亲为突变杂合子，父母否认近亲结婚。

.0014 已从数据库中删除

.0015 已从数据库中删除

.0016 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、TRP17TER

在一名患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺陷的日本患者中（202110），Suzuki 等人（1998）鉴定了 CYP17A1 基因突变的复合杂合性：G 到 A 的转变，导致trp17-to-ter（W17X）取代，以及内含子2（IVS2+5G-T）剪接供体位点第五个核苷酸处的G-to-T颠换；609300.0017）。患者表现为女性生殖器、46,XY 核型、青春期发育缺失和高血压。使用从患者睾丸中分离的 RNA 进行的 RT-PCR 分析显示，IVS2+5G-T 突变导致剪接异常；外显子 2 与内含子 2 剪接。跳过外显子 2 会改变外显子 3 的精确阅读框并引入提前终止密码子。在半定量分析中，IVS2+5G-T 的大部分转录本跳过了外显子 2。

.0017 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、IVS2、GT、+5

讨论Suzuki等在17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺陷患者（202110）复合杂合状态下发现的CYP17A1基因剪接位点突变（IVS2+5G-T） .（1998），见609300.0016。

.0018 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、PHE93CYS

Di Cerbo 等人（2002）报告了 2 例表型和激素受到影响的意大利患者，患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺乏症（202110）。家族史显示父母有血缘关系。对两名患者的 CYP17 基因进行突变筛查，发现该蛋白高度保守区域存在纯合 phe93-to-cys（F93C）取代。体外功能研究表明，F93C 突变蛋白仅保留 17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶活性的 10%。

.0019 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、PHE114VAL

Van den Akker等（2002）报道了一位表型女性患者（基因型46,XY），伴有17-α-羟化酶和17,20-裂解酶完全缺乏（202110），她是CYP17A1基因突变的复合杂合子：类固醇结合域中的 phe114-to-val（F114V）突变，以及外显子 8（609300.0001）中的 4-bp 重复。体外研究表明，F114V突变蛋白的17-α-羟化酶和17,20-裂解酶残留活性分别低于2.2%和低于1%。

.0020 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、ASP116VAL

Van den Akker et al.（2002）报道了一位表型女性患者（基因型 46,XY），伴有 17-α-羟化酶和 17,20-裂合酶联合部分缺陷（202110），其为 CYP17A1 基因突变的复合杂合子：类固醇结合域中的 asp116-to-val（D116V）突变，以及外显子 8（609300.0001）中的 4 bp 重复。患者出生时阴蒂增大，无子宫，与生殖器不明确相符。她的性腺在三岁时被切除。她的雄激素和皮质醇水平低于正常水平，表明这两种酶部分缺乏。体外研究表明，D116V突变蛋白的17-α-羟化酶和17,20-裂解酶残留活性分别为37.7%和10.7%。

.0021 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、ARG347CYS

Van den Akker et al.（2002）报道了 2 名患有部分 17-α-羟化酶缺陷和完全 17,20-裂解酶缺陷（202110）的女性患者，她们是 CYP17A1 基因中 2 个突变的复合杂合子：arg347-to-cys CYP17 基因氧化还原伙伴相互作用结构域（R347C）突变，导致 17,20-裂解酶完全缺乏，并发生第二次突变。一名患者的第二个突变是外显子8（609300.0001）中的4-bp重复，另一名患者中的第二个突变是外显子1（609300.0022）中的25-bp缺失（编码序列的核苷酸204-228）。体外研究表明，R347C突变蛋白的17-α-羟化酶和17,20-裂解酶残留活性分别为13.6%和小于1%。两名患者均为表型女性（基因型 46,XY），患有高血压、肾素水平正常、皮质醇水平正常偏低。

.0022 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、25-BP DEL、NT204

讨论 Van den Akker 等人在 17-α-羟化酶部分缺陷和 17,20-裂解酶完全缺陷（202110）患者中发现的复合杂合状态的 CYP17A1 基因 25-bp 缺失（2002）），参见 609300.0021。

.0023 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、ARG362CYS

在一个患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷的巴西非近亲家庭的 3 名受影响成员中（202110），Martin 等人（2003）鉴定了 CYP17A1 基因突变的复合杂合性：6535G-A 转变外显子 6 发生 arg362 至 cys（R362C）取代，外显子 7 发生 7564T-C 转变，导致 trp406 至 arg 取代（W406R；609300.0024）。在证据中添加的注释中，作者指出，R362C 和 W406R 突变孤立地导致蛋白质功能失活。

Costa-Santos等（2004）对巴西19个17-羟化酶缺陷家族的24名受试者进行分子遗传学分析，发现R362C突变占突变等位基因的32%。在 COS-7 细胞和酵母微粒体中进行研究时，R362C 突变完全失活；然而，不同受试者的表型特征有所不同。作者发现突变 R362C 和 W406R 主要分别出现在具有葡萄牙血统和西班牙血统的家庭中，这表明两个孤立的创始人效应导致巴西 17-羟化酶缺乏症患病率增加。

.0024 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、TRP406ARG

讨论 Martin 等人在 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷（202110）患者中发现的复合杂合状态的 CYP17A1 基因中的 trp406-to-arg（W406R）突变（2003）），参见 609300.0023。

Costa-Santos等（2004）对巴西19个17-羟化酶缺陷家族的24名受试者进行分子遗传学分析，发现W406R突变占突变等位基因的50%。在 COS-7 细胞和酵母微粒体中进行研究时，W406R 突变完全失活；然而，不同受试者的表型特征有所不同。作者发现突变 W406R 和 R362C（609300.0023）主要分别出现在西班牙和葡萄牙血统的家庭中，这表明两种孤立的创始人效应导致巴西 17-羟化酶缺乏症患病率增加。

.0025 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、TYR329ASP

Martin 等人（2003）在巴西一个近亲家庭的 2 名同时患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷（202110）的成员中鉴定出 CYP17A1 基因外显子 6 中 6436T-G 颠换的纯合性，从而导致tyr329 替换为 asp（Y329D）。在证据中添加的注释中，作者指出 Y329D 突变导致蛋白质具有大约 5% 的残留活性。

.0026 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、PRO428LEU

Martin 等人（2003）在来自 3 个巴西家族的 5 个患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷（202110）的个体中，鉴定了 CYP17A1 基因外显子 8 中 8149C-T 转变的纯合性，从而导致pro428 替换为 leu（P428L）。在证据中添加的注释中，作者指出 P428L 突变导致蛋白质功能失活。

.0027 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、TYR201ASN

Taniyama等人（2005）描述了一名患有轻微17-α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷（202110）的患者，其CYP17A1基因纯合突变。该患者因血浆肾素活性低而就医。她13岁时经历了初潮；18 岁之前月经周期都很规律，此后就变得不规律，并且已知她不孕。出现阴毛（Tanner 3期），乳房成熟度在正常范围内（Tanner 5期）。静息血压正常，尽管血液皮质酮水平高且血浆肾素活性降低，但未观察到低钾血症。对CYP17基因的分析显示，CYP17A1基因外显子3的核苷酸位置2472处存在纯合T-A颠换，导致tyr201-to-asn（Y201N）氨基酸变化。突变的 Y201N 酶的体外表达显示 17-α-羟化酶和 17,20-裂解酶的活性均降低；然而，这些减少少于F53/54del突变（609300.0002），这也表明17-α-羟化酶/17,20-裂解酶的轻度临床缺陷。Taniyama等人（2005）指出，该病例提出了一种可能性，即存在未确诊的17-α-羟化酶缺乏症的不孕、经期女性。

.0028 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、TYR27TER

Mussig 等人（2005）在一名 20 岁土耳其 46,XX 女性患者中发现 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺乏症（202110），表现为原发性闭经、性幼稚症和易疲劳。检测到 CYP17A1 基因外显子 1 中 C-A 颠换的纯合性，该基因在密码子 27（Y27X）处引入了一个终止密码子来代替酪氨酸。患者的类固醇代谢显示，在 ACTH 刺激前后，盐皮质激素前体水平升高，17-α-羟基皮质激素、雄激素和雌激素血浆浓度较低或检测不到。气相色谱-质谱法尿类固醇谱主要是皮质酮及其前体的代谢物，而缺乏皮质醇和 C19 类固醇代谢物。ACTH、FSH（见136530）和LH（见152780）水平升高。

.0029 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、ARG96GLN

在一名 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺乏症的 17 岁女性中（202110），Brooke 等人（2006）在 P450c17 中检测到 arg96-to-gln 取代（R96Q）的纯合性，影响关键底物结合区域的氨基酸。突变酶显示 P450c17 功能完全丧失。该患者患有具有卵黄囊成分的恶性混合生殖细胞肿瘤，并表现出 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷的临床和生化特征。尿液和血清皮质醇、雄激素和雌二醇显着降低证实了 17-α-羟化酶缺乏。Brooke et al.（2006）得出结论，描述了密码子96处的第二个错义突变（参见R96W；P450c17 底物结合区中的 609300.0009）为该氨基酸在 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶功能中的关键作用提供了有力的证据。

.0030 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、ARG125GLN

在一名患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺陷的 31.5 岁女性中（202110），Ergun-Longmire 等人（2006）检测到外显子 2 中 G 到 A 转变的复合杂合性在 CYP17A1 基因的母本等位基因上，导致 arg125 到 gln 取代（R125Q），在父本等位基因上的外显子 8 上发生 G 到 A 转变，导致 arg416 到 his 取代（R416H）。这两种突变都完全消除了酶的活性。

.0031 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、ARG416HIS

讨论 Ergun-Longmire 等人在 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺乏症（202110）患者中发现的复合杂合状态的 CYP17A1 基因中的 arg416-to-his（R416H）突变等人（2006），参见 609300.0030。

.0032 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1，9-BP DEL

在 8 名中国患者中，有 4 名患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺乏症（202110），Yang 等人（2006）发现了 9-bp 缺失（1517_1525del；CYP17A1基因中的D487_F489del）；2 名患者为突变纯合子，另外 2 名患者为复合杂合子。作者得出的结论是，这可能是一个创始人突变。

.0033 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1、PHE453SER

在一名患有部分 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶联合缺陷的中国女性中（202110），Yang 等人（2006）鉴定了 CYP17A1 基因中 1418T-C 转变的纯合性，导致 phe453-to- Ser（F473S）替代。该突变导致酶活性部分降低以及月经规律、偶发高血压和低钾血症的微妙表型。

.0034 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合部分

CYP17A1，IVS2AS，交流，-2

在一名患有 17-α-羟化酶/17,20-裂解酶部分缺陷的 27 岁 46,XX 巴西患者中（202110），Costa-Santos 等人（2004）鉴定了外显子 6 中 Y329D 取代的复合杂合性。 CYP17A1 基因（609300.0025）和内含子 2（IVS2ASA-C-2）3 端的 AG 到 CG 取代。在转染研究中，表达突变基因的细胞没有 17-羟化酶活性。来自这些细胞的RT-PCR产物显示，源自AG-to-CG突变的mRNA使用外显子3中的第一个AG作为剪接受体位点，移动阅读框并引入终止密码子。患者经历了自发性发育和月经不规律。Costa-Santos et al.（2004）将第二性征的发育归因于Y329D突变的存在，该突变保留了野生型17-α-羟化酶活性的约5%。

.0035 17-@α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷，组合完整

CYP17A1、IVS3AS、4-BP DEL

在一名 46,XY 美国受试者中，17-α-羟化酶/17,20-裂解酶完全缺乏（202110），Costa-Santos 等人（2004）鉴定出 3-prime 附近 4-bp 缺失 TTTT 的纯合性CYP17A1 基因内含子 3 的末端。源自 TTTT 缺失的 RNA 完全跳过了外显子 4，删除了符合读框的 29 个氨基酸；表达突变基因的细胞没有17-羟化酶活性。该患者的诊断基于 11-脱氧皮质酮和皮质酮值极度升高以及青春期进展失败。