格林伯格发育不良; GRBGD
水滴-异位钙化-虫蚀性骨骼发育不良
下摆骨骼发育不良
虫蛀性骨骼发育不良
软骨营养不良、水肿型和产前致死型
有证据表明格林伯格发育不良（GRBGD）是由染色体1q42上编码核纤层蛋白B受体的LBR基因（600024）纯合或复合杂合突变引起的。
LBR基因纯合突变也可引起根茎骨骼发育不良，伴或不伴Pelger-Huet异常（SKPHA；618019）。LBR基因杂合突变可引起Pelger-Huet异常（PHA；169400）。
▼ 说明
格林伯格发育不良（GRBGD），也称为水性异位钙化虫蚀性骨骼发育不良（HEM），是一种罕见的常染色体隐性遗传性骨软骨发育不良，其特征为胎儿肉眼水肿、所有长骨严重缩短，X线呈虫蚀状、扁椎畸形、软骨钙化解体和异位骨化中心。它在子宫内是致命的。患者成纤维细胞显示胆甾醇 8,14-dien-3-β-ol 水平升高，表明甾醇代谢存在缺陷（Konstantinidou 等人总结，2008）。
Herman（2003）综述了胆固醇生物合成途径和涉及角鲨烯后胆固醇生物合成酶缺陷的6种疾病：Smith-Lemli-Opitz综合征（SLOS；270400）、去睾酮症（602398）、X染色体连锁显性点状软骨发育不良（CDPX2; 302960）、儿童综合征（308050）、动脉粥样硬化（607330）、HEM骨骼发育不良。
▼ 临床特征
Greenberg 等人（1988）描述了 2 个兄弟姐妹，他们是近亲父母的后代，他们患有明显“新”的严重短肢侏儒症。软骨的放射学和组织学特征是独特的。第一个同胞在妊娠 30 周时出现胎儿死亡后出现严重水肿；第二次是在 20 周时通过超声检查发现的。放射学异常包括明显短长骨的异常“虫蛀”外观、奇怪的异位骨化中心以及具有异常骨化中心的明显扁椎状。两个胎儿均发现广泛的髓外红细胞生成。软骨组织学的特征是明显的组织混乱，散布大量的软骨、骨和间质组织。第一个胎儿是男性，第二个胎儿是女性。父母是希腊血统的第三代堂兄弟。
Spranger 和 Maroteaux（1990）报告了第三例胎儿水肿与异位钙化和“虫蚀”骨骼发育不良相关的病例。
Chitayat 等人（1993）报告了第四例病例，患者为东印度裔近亲父母的后代。他们将这种疾病称为格林伯格水肿异位钙化虫蚀性骨骼发育不良，或 HEM 发育不良。放射学变化包括扁平椎骨，具有多个额外的骨化中心，肋骨、胸骨、骨盆和骨骺的外部钙化，以及长骨被虫蛀。组织病理学变化包括具有扩张的粗面内质网的软骨细胞和具有中等电子密度的均质材料的包涵体。
Horn等人（2000）描述了格林伯格发育不良病例中的几种非骨骼畸形：脐膨出、肠道畸形、异常指甲和肺叶发育不良。
Trajkovski等（2002）报道了一对马其顿非近亲夫妇的男性胎儿格林伯格发育不良的产前超声诊断。超声检查发现羊水过多、胎儿水肿、四肢严重短小和囊性水瘤。终止妊娠后，放射学检查显示格林伯格发育不良的典型特征。胎儿头部较大，鼻梁凹陷，中面部发育不全，眼眶弓突出。肋骨和长骨的光学显微镜检查显示严重的组织混乱，软骨柱形成缺失，以及从软骨到正常骨的突然转变。
Offiah et al.（2003）报道了一个由非亲属白人父母所怀的胎儿，患有 HEM 骨骼发育不良。孕14周产前超声检查显示严重小肢畸形，遂终止妊娠。尸检显示胸部较小，肝脏肿大，四肢严重缩短，上肢轴后六指畸形。畸形特征包括额头大、下颌轻度后缩、鼻子扁平和轻度距离过远。骨骼的组织学检查显示生长板紊乱，没有软骨细胞柱形成，而是软骨和骨骼之间随机、突然的过渡。射线照片显示出长骨极短的虫蛀外观和明显的扁椎骨。有异位钙化的证据。肌肉组织的生化分析显示 8,14-cholestadien-2-β-ol 增加。
Konstantinidou et al.（2008）报告了一个希腊近亲父母所孕的胎儿患有 HEM 骨骼发育不良。妊娠11周时的产前超声检查显示胎儿异常，伴有水肿、小肢、胸廓狭窄和肝脏肿大。射线照相检查显示长骨有虫蛀的外观。光学显微镜显示股骨骨干完全骨化，椎骨和长骨中存在异常异位骨化中心。骺生长区几乎不存在，从软骨突然过渡到矿化、细胞少的骨。产前超声检查发现有 2 名既往受累胎儿的病史。其中一名胎儿的尸检显示胎儿水肿、所有长骨根茎和中段严重缩短、巨头畸形、耳位低、距距过远、鼻梁凹陷、胸廓狭窄和足轴后多趾。射线照相检查显示长骨有虫蛀的外观。光学显微镜显示软骨柱瓦解和异位钙化。
Wehrle et al.（2018）描述了来自土耳其近亲父母的男性胎儿。由于宫内生长迟缓和严重的小肢畸形，在21周零5天时终止妊娠。胎儿检查发现颈部和躯干较短，胸部狭窄，腹部突出，有水肿。射线照片显示颅骨、胸腔和四肢的骨化严重减少。管状骨极度缩短和变宽。脊柱、椎弓根和骶骨的骨化受损。肩胛骨发育不全，耻骨骨化不足。长骨的射线照相外观不存在虫蛀和异位钙化。临床和影像学特征与软骨发育不全-1A（200600）的诊断一致。
Giorgio等人（2019）描述了来自摩洛哥近亲父母的2个患有格林伯格发育不良的胎儿。两个胎儿均表现出胎儿水肿和严重的小肢畸形。胎儿1具有畸形的面部特征（额部隆起、小颌畸形、严重的鼻部和面中部发育不全）、胸部狭窄、腹部突出并有腹水、生殖器不明确、手指短且双侧轴后六指畸形。X光片显示骨化延迟和倾斜、肋骨发育不良以及骨骼缩短、倾斜和错位。2号胎儿有严重的鼻部和面中部发育不全、耳朵低位畸形、胸部和女性生殖器发育不全。X光片显示全身矿化不足、胸部狭窄、肋骨短、发育不全、脊柱骨化不足、颈椎侧弯、长骨倾斜、骨干严重缩短和弯曲。没有描述长骨的虫蛀放射学外观和异位钙化。骨骼和软骨的组织学检查显示软骨发育严重紊乱。受影响胎儿的父母没有表现出 Pelger-Huet 异常。
▼ 分子遗传学
Waterham 等人（2003）对患有 HEM 骨骼发育不良的胎儿的细胞进行了化学和分子研究，该胎儿是健康近亲土耳其父母的后代，在 24 日进行的胎儿超声检查中，该胎儿在妊娠 17 周时表现出宫内生长迟缓。岁的母亲。胎儿出现严重水肿和短肢骨骼发育不良。羊水检查显示46,XY核型。18周时发生宫内死亡并引产。尸检显示严重水肿、四肢极短水肿、双手轴后多指。放射线检查显示严重的颈椎病、短而不规则的肋骨、肩胛骨和骨盆骨的“虫蛀”外观以及具有成角骨干的非常短的管状骨。Waterham等人（2003）发现培养的皮肤成纤维细胞中胆甾醇8,14-dien-3-β-ol水平升高，这与胆固醇生物合成酶3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶的缺乏相一致。对编码假定的人甾醇δ（14）-还原酶的2个候选基因TM7SF2（603414）和LBR进行序列分析，鉴定出LBR基因（600024.0003）的外显子13中的7-bp替换具有纯合性，从而产生截短的蛋白质。通过用对照LBR cDNA转染对HEM细胞进行功能互补，证实LBR编码有缺陷的甾醇δ（14）-还原酶。健康母亲 60% 的粒细胞中显示出低分叶细胞核。Waterham et al.（2003）提出经典的Pelger-Huet异常（PHA；169400），也是由LBR基因突变引起的，代表3-β-羟基甾醇δ（14）-还原酶缺陷的杂合状态。
Konstantinidou 等人（2008）在希腊近亲结婚的胎儿中发现了一个患有 HEM 骨骼发育不良的胎儿的 LBR 基因纯合错义突变（N547D；N547D）。600024.0008）。
Clayton等（2010）在3个患有HEM骨骼发育不良的无关胎儿中鉴定出LBR基因纯合或复合杂合突变（600024.0008-600024.0011）。Offiah等人（2003）报道了其中一个胎儿。甾醇还原酶结构域错义突变杂合的父母没有外周血细胞异常，但这种错义突变被证明会导致甾醇还原酶活性丧失。细胞研究表明 LBR 定位于核膜之外，与内质网标记物共定位。非核LBR还在类淋巴母细胞、分化的破骨细胞和骨肉瘤细胞以及发育中的小鼠胚胎的各种组织中表达。Clayton等人（2010）的这些发现表明，HEM骨骼发育不良是由LBR的甾醇还原酶活性缺陷引起的，而不是由LBR作为核膜一部分的结构功能引起的。LBR 代谢和结构功能的解偶联解释了同一基因的突变如何导致不同的疾病。研究结果还表明，甾醇还原酶功能对于人类子宫内发育至关重要。
Wehrle 等人（2018）在一个疑似诊断为软骨发育不全-1A（200600）的胎儿中对 TRIP11 基因（604505）进行了桑格测序，但没有证明临床和放射学诊断的分子证实。然后，他们进行了全外显子组测序，并鉴定了LBR基因中的一个新的纯合剪接位点突变（600024.0019）。该突变经桑格测序证实，在未受影响的父母中发现为杂合状态。实时 PCR 几乎无法检测到患者来源的成纤维细胞中的 LBR mRNA，这与无义介导的衰变相一致。蛋白质印迹分析和免疫荧光表明胎儿细胞完全不含 LBR 蛋白。
Giorgio等人（2019）通过对2名格林伯格发育不良胎儿的全外显子组测序，鉴定出LBR基因的纯合错义突变（D460R；600024.0020）。父母的突变是杂合的。
▼ 动物模型
Wassif等人（2007）研究了Lbr和/或Tm7sf2（另一种甾醇δ（14）-还原酶）缺陷的小鼠，并证明这些蛋白质在胆固醇合成方面提供了大量的酶冗余；因此，他们得出结论，HEM 发育不良是一种核纤层病，而不是胆固醇合成的先天性错误。
