黄斑营养不良，卵黄样，4；VMD4

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明卵黄样黄斑营养不良-4（VMD4）是由染色体6q14上的IMPG1基因（602870）杂合、纯合或复合杂合突变引起的。

IMPG1基因杂合突变也可引起色素性视网膜炎（RP91；153870）。

▼ 说明

黄斑营养不良是遗传性视网膜营养不良，在黄斑（视网膜中央富含视锥细胞的区域）中观察到各种形式的沉积物、色素变化和萎缩性病变。卵黄样黄斑营养不良（VMD）是黄斑营养不良的一个子集，其特征是圆形黄色沉积物，通常位于黄斑中心并含有脂褐质，脂褐素是一种通过眼底自发荧光成像可视化的化学异质色素（Manes 等人总结，2013）。卵黄样黄斑营养不良-4的特征是迟发性中度视力障碍、中心凹区域有小卫星玻璃膜疣样病变、视网膜色素上皮（RPE）反射率保留、光谱上椭球体和外节叉指线之间的RPE上方有沉积物域光学相干断层扫描（SD-OCT），以及眼电图（EOG）的正常或临界结果（Meunier et al., 2014）。在大多数IMPG1复合杂合子或纯合子突变引起的VMD4家系中，无症状杂合子携带者被发现有眼底改变（Manes et al., 2013；布兰德尔等人，2017）。

Brandl等（2017）对IMPG1基因突变引起的VMD4患者和IMPG2基因突变引起的VMD5（616152）患者进行了检查，观察到了惊人相似的表型特征。他们指出，视网膜病变是连续阶段进展的，最初在黄斑中央出现单个卵黄样病变，神经感觉视网膜脱离，SD-OCT 上保留的 Bruch 膜/RPE 上方的高反射材料。接下来，超反射材料发生再吸收，留下圆顶形的光学空腔；或者，由视网膜脱离形成的中央凹腔可能会逐渐被材料填充。最后，空腔塌陷并伴有中央视网膜萎缩和 RPE 丧失，导致最明显的视力丧失。作者还指出，IMPG1 突变患者的症状往往更严重。

关于卵黄样黄斑营养不良遗传异质性的讨论，参见VMD1（153840）。

▼ 临床特征

Manes et al.（2013）检查了来自法国一个第六代 VMD 大家族的 8 名受影响个体。发病年龄为20至45，平均视力为20/30。8 人中有 6 人有单个黄斑中心凹下卵黄样病变，2 人双眼有多个小卵黄样沉积物。在大多数个体中，视网膜电图（ERG）的视杆细胞反应高于下限，而视锥细胞反应正常或中度下降。除 1 人外，所有个体的 EOG 的 Arden 比率均正常或略有下降。

Brandl等人（2017）报告了一名土耳其男孩（家庭11-151）在2岁时被诊断出患有VMD。经过 8 年的随访，他的双眼视力波动约为 20/30。眼底镜检查显示，双眼中央黄斑处有单个卵黄样病变，该病变在 4 年的观察中逐渐增大。谱域 OCT 显示神经感觉视网膜双侧中央圆顶形中心凹脱离；下面的超反射材料被吸收，留下一个光学空腔。光感受器显示出外节的伸长。眼底自发荧光显示圆形强荧光，并在疾病过程中减弱。

Gupta 等人（2021）研究了一名 25 岁的女性，她前来评估左眼中央暗点。右眼视力为 20/20，左眼视力为 20/40。通过阿姆斯勒方格测试证实了暗点，眼底镜检查显示左眼有一个小圆形黄色中心凹病变，右眼也有一个类似的较小病变。眼相干断层扫描（OCT）显示右眼中心凹椭球体和叉指区的混乱区域和反射率降低，右眼比左眼小，并且左眼有小的视网膜下透亮区。多焦 ERG 显示左眼中央视网膜反应峰值略有减少。

▼ 遗传

Manes等（2013）报道的卵黄样黄斑营养不良在家系中的遗传模式与常染色体显性遗传一致。据报道，一些 VMD4 家族的患者在 IMPG1 中存在复合杂合或纯合突变；在大多数此类家庭中，无症状杂合子携带者被发现有眼底改变（Manes et al., 2013；布兰德尔等人，2017）。

▼ 测绘

Manes 等人（2013）对一个患有 VMD 的法国 6 代大家族中的 8 名受影响成员和 7 名未受影响成员进行了全基因组扫描，并在受影响个体的染色体 6p12.1-q24.3 处发现了一个常见的 95.2-Mb 单倍型， SNP rs1076701 和 rs6910680。作者证实了与微卫星标记的连锁性，在 6q13 上获得了 D6S1622 的最大 lod 得分 3.02。

▼ 分子遗传学

Manes等人（2013）通过对一个法国6代大家族的7名受影响成员进行全外显子组测序，并通过VMD定位到染色体6q13，鉴定出IMPG1基因外显子7（L238R; 602870.0001），该基因与该疾病在家族中分离，并且在公共 SNP 数据库或 114 个种族匹配的染色体中未发现。对一系列 251 名患有 VMD 和各种其他形式的黄斑营养不良的先证者进行的 IMPG1 外显子 7 测序揭示了另外 2 个 VMD 家族，1 个来自法国，1 个来自西班牙，其中相同 L238R 突变的杂合性与疾病分离。单倍型分析表明这3个家族可能有远亲关系。Manes等人（2013）随后对144个先证者（先前筛选的先证者的一个子集）的所有17个外显子和IMPG1侧翼内含子区域进行了测序，并鉴定了一个法国家族，其中受影响的兄弟姐妹是无义复合杂合子（R507X） ; 602870.0002）和一个错义（L154P; 602870.0003）突变，以及一个意大利近亲家庭，其中受影响的兄弟姐妹是剪接位点突变（602870.0004）纯合子。后两个家族的一些无症状杂合子携带者被发现表现出轻微的眼底变化，但视力下降的黄斑卵黄盘仅存在于复合杂合子或纯合子中。在来自另一个法国家庭的先证者中，发现了 IMPG1 剪接位点突变，该突变也由她未受影响的母亲和 2 个未受影响的姐妹携带；然而，未受影响的姐妹拥有与先证者不同的父系等位基因，这表明先证者也携带着未知的父系突变。对其他形式的遗传性黄斑营养不良或黄斑玻璃膜疣患者的 IMPG1 基因筛查未能发现任何突变。

Brandl等人（2017）在106名BEST1（607854）和PRPH2（179605）基因突变阴性的无血缘关系的VMD患者队列中筛查了IMPG1和IMPG2基因，并鉴定了一名土耳其男孩（家族11-151）），IMPG1（602870.0005）存在剪接突变纯合子。一名德国女孩（13-501家系）发现IMPG1杂合L238P突变；然而，可获得的临床信息有限，并且没有报道家族隔离。作者还鉴定了 IMPG2 突变的患者（参见 VMD5, 616152），并注意到 IMPG1 和 IMPG2 突变携带者的临床表现显着相似，包括双侧中央圆顶形中心凹黄色物质堆积，但视网膜色素上皮保持完整性；然而，IMPG1 突变患者的症状往往更严重。

在一名患有VMD的25岁女性中，Gupta等人（2021）对候选基因的外显子和外显子-内含子边界进行了测序，并鉴定了先前报道的IMPG1基因中L154P突变的杂合性。她还在 ABCA4 基因中携带了意义不明的剪接变体和错义变体。她的父亲被诊断患有中心性浆液性脉络膜视网膜病变，也是 IMPG1 变异杂合子；他没有表现出 VMD 的结果，表明外显不完全。作者还指出，先证者中可能存在第二个 IMPG1 突变，位于未测序的深层内含子或启动子区域。

Olivier等人（2021）通过对596个RP和VMD家系进行基因组检测和外显子组测序，在11个家系中鉴定出IMPG1突变，其中2个家系患有VMD，1个家系同时诊断出RP和VMD（参见例如602870.0007） -602870.0008）。此外，一名53岁的法国先证者（H家族）患有夜盲症和视力丧失，眼底检查发现视网膜变色和黄斑萎缩，被诊断为“黄斑病”，且为无义变异杂合子。 IMPG1；他的无症状 62 岁兄弟携带相同的变异，但没有可用的临床信息。一名55岁的西班牙女性（J家庭）被诊断为“视锥细胞营养不良”，其IMPG1错义突变为杂合子；然而，她在研究期间死亡，并且没有可用的临床信息。