血小板反应蛋白1 型结构域蛋白 1; THSD1

跨膜分子与反应蛋白模块；TMTSP

HGNC 批准的基因符号：THSD1

细胞遗传学定位：13q14.3 基因组坐标（GRCh38）：13:52,377,167-52,406,172（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过利用IL11受体（IL11RA;的跨膜区）检索数据库 Takayanagi et al.（2006）克隆了小鼠和人THSD1，将其命名为TMTSP（编号600939）。推导的小鼠蛋白质和人类蛋白质分别具有 851 和 852 个氨基酸，并且具有 78.6% 的同一性。小鼠蛋白有一个N端信号序列，后面是3个免疫球蛋白样结构域，一个转录反应蛋白（TSP1; 188060）结构域、跨膜结构域和长的细胞内C端区域。胞外区有6个潜在的N-糖基化位点，胞内区有10个可能的磷酸化位点。数据库分析显示，小鼠和人类 TMTSP 的剪接变体预计会编码缺乏 TSP1 结构域的蛋白质。Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到Thsd1，其中在肺中表达最高。定量 RT-PCR 检测到造血干细胞和祖细胞中 Tmtsp 高表达。免疫组织化学分析显示，在所有分析的小鼠组织中，Tmtsp 表达仅限于内皮细胞。在胚胎小鼠中，在所有谱系的造血祖细胞中检测到由 Tmtsp 启动子表达的荧光蛋白，并且表达随着成熟而减少。BW5147 T 淋巴细胞的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 95 kD 的 Tmtsp。

▼ 基因功能

Santiago-Sim et al.（2016）表明，小鼠Thsd1与内皮细胞标记物CD31共定位，表明Thsd1在脑动脉中具有内皮特异性表达。在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）中进行的研究表明，THSD1 与 TALIN 相互作用（见 186745）并在内皮细胞粘着斑中发挥作用。

Haasdijk等人（2016）利用定量PCR和原位杂交分析表明，Thsd1在小鼠和斑马鱼血管发育过程中的内皮细胞中表达。此外，人类THSD1在伴有新生血管斑块内出血和斑块易损性增加的晚期动脉粥样硬化病变中表达。Thsd1 的敲低会促进斑马鱼和新生小鼠的血管出血。相比之下，在诱发易损斑块样病变的Apoe（107741）-/-小鼠中，Thsd1的过度表达恢复了内膜微血管系统受损的内皮屏障功能。THSD1 敲低的 HUVEC 中的内皮屏障功能在细胞连接水平上受到损害。这些结果表明，THSD1 在血管发育过程中调节内皮屏障功能，并保护斑块内微血管免受晚期动脉粥样硬化病变中的出血。进一步分析表明，THSD1通过RAC1（602048）介导的内皮肌动蛋白细胞骨架调节来调节细胞间相互作用。

Rui et al.（2017）表明THSD1通过与支架蛋白FAK（PTK2；PTK2；600758）、talin、vinculin（VCL；193065）。这些蛋白质形成多聚体复合物，其中 THSD1 促进 FAK 和踝蛋白之间的相互作用，这是新生粘附组装的关键步骤，从而增加 FA 数量并促进成熟粘附形成和细胞附着。颅内动脉瘤患者中发现的THSD1变异（ANIB12；618734）促进FAK-talin相互作用的能力受损。THSD1 还定位于内体的不同阶段，并通过网格蛋白介导的内吞途径重新分布，从而正向调节新生 FA 的组装。

▼ 测绘

Hartz（2016）根据THSD1序列（GenBank AB044385）与基因组序列（GRCh38）的比对，将THSD1基因定位到染色体13q14.3。

Takayanagi et al.（2006）报道了小鼠Thsd1基因定位到染色体8A2。

▼ 分子遗传学

颅内贝里动脉瘤 12

通过对一个欧美大家族（IA001）进行全外显子组测序，孤立出颅内动脉瘤（ANIB12；Santiago-Sim et al.（2016）鉴定出THSD1基因杂合无义突变（R450X；618734）616821.0001），该家族中所有 22 名已知 IA 状态的个体均患有疾病。ExAC 数据库或 305 名对照个体中均未发现该变异。Santiago-Sim et al.（2016）也在407名无关的IA患者中筛选了THSD1基因，并鉴定了7种罕见的错义变异，其中包括在先证者之一的受影响女儿中鉴定出的一个（E466G）。

淋巴管畸形 13

Shamseldin等人（2015）报告了4个家系分离出非免疫性胎儿水肿，有时致命，有时以持续性淋巴水肿缓解，他们的THSD1基因2个不同突变中的1个是纯合的（616821.0002-616821.0003）。Shamseldin 等人（2015）对其中 2 个家族进行了连锁分析，发现 LOD 得分为 4 的单峰包含 THSD1 位点。

Abdelrahman等人（2018）报道了来自高度近亲家庭的4名患有非免疫性胎儿水肿、先天性心脏缺陷和血管瘤的儿童，其THSD1基因存在纯合移码突变（616821.0004）。

Al Rawi et al.（2021）鉴定出一个纯合无义突变（Q521X；616821.0005）一名患有非免疫性胎儿水肿、先天性心脏缺陷和海绵状血管瘤的阿联酋女婴。

▼ 动物模型

Santiago-Sim et al.（2016）表明，通过反义吗啉敲低斑马鱼中thsd1的缺失，导致48小时内颅内出血。作者还培育了 Thsd1 基因敲除小鼠，发现其中一些早在 8 周时就出现了脑积水。一些小鼠在 9 周时自然死亡，并被发现患有野生型同窝小鼠中未见的弥漫性脑出血。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 动脉瘤，颅内浆果，12（1个家族）

THSD1、ARG450TER

通过对一个欧美大家族（IA001）进行全外显子组测序，孤立出颅内动脉瘤（ANIB12；618734），Santiago-Sim et al.（2016）在THSD1基因中鉴定出一个杂合的c.1348C-T转换（c.1348C-T, NM_018676.3），导致arg450到ter（R450X）的取代，家族中所有 22 名已知 IA 状况的个体均与疾病分离。ExAC 数据库或 305 名对照个体中均未发现该变异。

.0002 淋巴管畸形 13

THSD1、CYS206TYR

3个患有非免疫性胎儿水肿的近亲家庭（LMPHM13；620244）（13DG0806, 14DG0946, and 14DG1695），Shamseldin et al.（2015）报道了THSD1基因外显子3中第617位核苷酸（c.617G-A, NM_018676）处G-to-A转变的纯合性，导致密码子 206（C206Y）处的半胱氨酸替换为酪氨酸。该位置的半胱氨酸在非洲爪蟾和青鳉中是保守的。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，并且在 560 个沙特内部外显子组或 ExAC 数据库中不存在。

Shamseldin et al.（2018）在另一个家族（15DG1901）的一个患有 NIHF 的胎儿中报告了这种突变。

.0003 淋巴管畸形 13

THSD1、ARG224TER（rs9536062）

2例非免疫性胎儿水肿患儿（LMPHM13；620244）来自一个近亲家族（14DG1738），Shamseldin et al.（2015）报道了THSD1基因外显子3中核苷酸670（c.670G-A，NM_018676）处G到A转变的纯合性，导致arg密码子224（R224X）处的三元替换。Shamseldin et al.（2015）报道，该变异在2个个体的ExAC杂合性中出现，等位基因频率为1.6 x 10（-5）。该突变预计会截断超过 75% 的蛋白质序列。

.0004 淋巴管畸形 13

THSD1、8-BP DEL、NT1163

4例患有非免疫性胎儿水肿、先天性心脏病和血管瘤的儿童（LMPHM13；Abdelrahman 等人（2018）检测到 THSD1 基因的 8 个碱基对缺失（c.1163_1170delGGCCAGCC，NM_199263）纯合性，导致密码子 388 处精氨酸替换为谷氨酰胺，并且移码在终止密码子之前添加了新的 66 个氨基酸（Arg388GlnfsTer66）。该变异发生在外显子 4 中，预计会导致缺失跨膜螺旋结构域和细胞质拓扑结构域的截短蛋白，同时丢失参考蛋白序列的 514 个氨基酸。此外，移码后，由于第392密码子处的半胱氨酸被苏氨酸取代，cys392和cys333之间的二硫键会丢失，这可能会影响结构域的折叠和稳定性。该变异通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认，并在父母双方和一些健康同胞中发现杂合性。

.0005 淋巴管畸形 13

THSD1、GLN521TER

一名患有非免疫性胎儿水肿、先天性心脏缺陷和海绵状血管瘤的女婴（LMPHM13；Al Rawi 等人（2021）检测到 THSD1 基因外显子 5 中的 c.1561C-T 转换（c.1561C-T, NM_018676.3）纯合性，导致 gln521-蛋白质中的to-ter（Q521X）取代。婴儿在妊娠 25 周零 5 天时出生。NIHF 最终得到了解决，报告发布时她已经 11 个月大了。没有进行突变的功能研究或患者细胞的研究。