先天性肌无力综合症，22 ; CMS22

PREPL 缺陷

有证据表明先天性肌无力综合征-22（CMS22）是由染色体 2p21 上 PREPL 基因（609557）纯合或复合杂合突变引起的。

PREPL和邻近基因SLC3A1（104614）的纯合缺失会导致肌张力低下-胱氨酸尿症综合征（606407）。

关于CMS遗传异质性的讨论，参见CMS1A（601462）。

▼ 临床特征

Regal等（2014）报道了一名女婴，其表现为明显的新生儿肌张力低下、眼睑下垂、上唇凹陷和喂养困难。她接受了饲管治疗，对乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂吡斯的明表现出良好的反应，她在 12 个月大时断奶，病情没有恶化，这表明随着年龄的增长，情况会自发改善。她在 17 个月大时就能走路，但步态蹒跚，需要使用助行器。她还患有生长激素缺乏症，但没有胱氨酸尿症。语言发育和脑成像均正常。

Regal et al.（2018）报告了 5 例新的 CMS22 患者。所有患者都表现出严重的新生儿肌张力低下、新生儿喂养问题和鼻构音障碍。所有人都有高弓形腭和狭窄的双颞直径。CMS22 患者中位行走年龄为 23 个月，成年后仍有神经肌肉受累的残留迹象，包括面部无力、鼻构音障碍和麻痹性颈部屈曲。大多数受试者患有上睑下垂和面部无力以及波动性无力。大多数人还患有高促性腺激素性性腺功能减退症。CMS22 或肌张力低下-胱氨酸尿症综合征患者的认知特征从轻度智力障碍到正常智力不等。智商中位数为 70。5 名受试者中有 4 名检测出生长激素缺乏症，发病年龄从 20 个月到 11 岁不等。Regal et al.（2018）指出，在他们描述的 CMS22 患者中，所有 5 名患者均患有普瑞德威利综合征（PWS; 176270）在新生儿期被考虑并排除。他们指出，CMS22 患者患有上睑下垂，而普瑞德-威利综合征患者则没有这种情况。

▼ 遗传

Regal et al.（2014）报道的CMS22在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 诊断

Regal等人（2018）开发了一种功能性血液检测方法来检测PREPL蛋白及其与基于活性的探针生物素化氟磷酸盐（FP-生物素）的反应性。该测定可靠地区分了 PREPL 缺陷和对照值，Regal 等人（2018）使用该测定诊断了几名新患者并描绘了表型。

▼ 分子遗传学

在患有 CMS22 的女孩中，Regal 等人（2014）发现了染色体 2p21 的 33.6 kb 杂合缺失，包括遗传自未受影响母亲的 SLC3A1 基因（104614）的外显子 5 至 10 和 PREPL 基因的外显子 9 至 14， PREPL基因（609557.0001）的杂合移码突变遗传自未受影响的父亲。这些发现表明患者保留了功能性 SLC3A1 等位基因，并且表型由 PREPL 中的纯合突变决定。对患者肌肉的免疫印迹分析显示，肌纤维和神经肌肉接头终板处不存在 PREPL。患者终板显示正常的 AChR 和 AChE 表达，以及丰富的突触小泡。然而，一个终板显示出退化的神经末梢，另一个终板在交界肌浆和废弃的突触后区域有自噬空泡。微电极研究表明，随着突触小泡中 ACh 水平的降低，MEPP 和 MEPC 振幅降低，量子含量降低。终板处注意到的其他变化表明胞吐作用后期存在缺陷。Regal et al.（2014）推测PREPL缺陷可能影响网格蛋白相关转换因子蛋白-1（参见AP1M1, 603535）的功能和突触小泡的填充。

Regal等人（2018）描述了5名先前未报告的孤立性PREPL缺陷患者（CMS22），并在每名患者中检测到新的PREPL突变（例如609557.0002-609557.0005）。

▼ 细胞遗传学

Bartholdi等人（2013）报告了2名同胞，其父母无血缘关系的瑞士人，患有严重肌张力低下、生长障碍和精神运动发育轻度至中度延迟。两人在子宫内的胎动均减少。其他特征包括长头畸形、张开嘴的低张脸、腭裂、轻度上睑下垂、杏仁状眼睛、额叶隆起、中面部发育不良以及小手和小脚。女孩患有大阴唇发育不全，男孩患有尿道下裂。男孩生长激素缺乏症的评估结果正常。SNP阵列分子核型分析鉴定出染色体2p21纯合性83-kb缺失，包括整个PREPL基因和CAMKMT（609559）基因的外显子1至3，但不包括SLC3A1基因。未受影响的父母对于缺失是杂合的。Bartholdi等（2013）认为，这些同胞的智力障碍是由CAMKMT基因缺失引起的，而严重的肌张力低下和生长障碍是由PREPL基因缺失引起的。

▼ 动物模型

Lone et al.（2014）发现Prepl-null小鼠明显小于野生型同窝小鼠，并表现出新生儿肌张力低下。研究结果表明 Prepl 在肌肉骨骼系统发育中发挥着重要作用。