染色质结构域解旋酶 DNA 结合蛋白 5；CHD5

HGNC 批准的基因符号：CHD5

细胞遗传学定位：1p36.31 基因组坐标（GRCh38）：1:6,101,787-6,180,321（来自 NCBI）

▼ 说明

基因表达的变化与染色质结构的变化有关，染色质结构的变化可能是由组蛋白乙酰化和甲基化修饰引起的。此外，SWI/SNF 蛋白可以通过引起 ATP 依赖性核小体破坏和增强转录因子的结合来影响染色质结构和基因表达。CHD5属于一组称为CHD蛋白的SWI/SNF蛋白，其含有类似SWI/SNF的解旋酶/ATP酶结构域，以及DNA结合结构域和直接修饰染色质结构的染色质结构域（Thompson et al., 2003））。

▼ 克隆与表达

Thompson等人（2003）通过对神经母细胞瘤中染色体1上经常缺失的区域进行序列分析，然后对胎脑cDNA文库进行PCR和5-prime RACE，克隆了CHD5。预测的 1,954 个氨基酸的 CHD5 蛋白包含 2 个 N 端 PHD 锌指，随后是 2 个染色结构域、一个中心解旋酶/ATP 酶结构域和一个 C 端 DNA 结合结构域。它有几个潜在的核定位信号。在CHD蛋白中，CHD5与CHD3和CHD4同源性最高，分别具有70%和76%的氨基酸同一性。它与老鼠同源物有 93% 的氨基酸同一性。RT-PCR 检测到成人和胎儿全脑、小脑和肾上腺中的 CHD5 表达，但未检测到任何其他检查组织中的表达。

▼ 基因结构

Thompson et al.（2003）确定CHD5基因包含42个外显子，跨度超过78 kb。

▼ 测绘

Thompson等（2003）通过基因组序列分析，将CHD5基因定位到染色体1p36.3。该区域在神经母细胞瘤和其他神经嵴肿瘤中经常被缺失，这表明 CHD5 缺失可能导致癌症。Thompson等人（2003）还指出单体1p36综合征（607872）中的微缺失包括CHD5基因，这表明CHD5的单倍体不足可能导致这些患者出现神经系统和发育问题。

Bagchi et al.（2007）将小鼠Cdh5基因定位到染色体4的一个区域，该区域与人类染色体1p36显示同线性。

▼ 基因功能

Quan 和 Yusufzai（2014）主要使用限制性酶可及性和微球菌核酸酶敏感性分析来确定染色质底物，发现纯化的人 CHD5 在 ATP 酶中距离核小体末端约 40 至 50 个碱基对的 1 或 2 个离散位置处生成 DNA 环-依赖性方式并保持与重构的核小体结合。结合CHD5与转录因子相互作用并在启动子区域富集的报道，Quan和Yusufzai（2014）提出CHD5的染色质解包活性有助于DNA结合辅因子的进入。

▼ 分子遗传学

16名无血缘关系的Parenti-Mignot神经发育综合征（PMNDS；619873），Parenti et al.（2021）鉴定了CHD5基因中的16种不同的杂合突变（参见例如610771.0001-610771.0005）。这些突变包括 11 个错义、2 个无义、2 个剪接和 1 个单碱基对重复。所有错义突变都会影响高度保守的残基。所有突变要么在 gnomAD 数据库中不存在，要么等位基因频率低于 0.0001%。有 13 种突变是从头发生的，其中 3 种是从父母遗传的。遗传性突变，包括1个错义突变（R193W）和2个无义突变（E314X, 610771.0003；R596X），在每个家族中都具有不同表达的神经发育表型。

▼ 动物模型

染色体 1p36 缺失在上皮、神经和造血起源的人类恶性肿瘤中很常见。为了鉴定该区域的肿瘤抑制基因，Bagchi et al.（2007）使用Cre-lox方法产生了小鼠染色体4上同线性4.5-Mb间隔的获得或丢失的小鼠。与野生型成纤维细胞相比，该区域的拷贝显示出增殖减少和衰老增加，而来自该区域的单个拷贝的杂合胚胎的成纤维细胞则显示出增殖增强。来自重复区域杂合胚胎的成纤维细胞只能在培养物中连续传代8到10次，但来自该区域单个拷贝杂合胚胎的成纤维细胞可以无限生长。尽管成年小鼠经常出现增生，但在胚胎第 17.5 天，该区域的单个拷贝杂合的小鼠与野生型小鼠无法区分。相比之下，重复区域杂合子小鼠的胚胎由于细胞凋亡增加导致的发育异常而在围产期死亡。一个染色体上有重复间隔而另一个染色体上有缺失间隔（即正常拷贝数）的胚胎与野生型胚胎没有区别。重复间隔杂合的小鼠可以在单个p53基因（TP53;）的背景下被拯救。191170），表明增加的剂量通过p53途径起作用。为了鉴定致病基因，Bagchi等人（2007）利用短发夹RNA（shRNA）介导的敲低该区间内的多个基因，发现只有针对Chd5的shRNA才能有效挽救重复区间杂合成纤维细胞的增殖效应。使用单拷贝间隔或重复间隔杂合胚胎的成纤维细胞以及通过 RNA 干扰敲低 Chd5 表达的成纤维细胞进行的其他实验表明，Chd5 通过中间体 p19（Arf）和 p16 调节 p53 （Ink4a），由Cdkn2a基因（600160）编码。Bagchi等（2007）得出结论，CHD5是一种肿瘤抑制因子，通过p19（ARF）/p53途径控制增殖、凋亡和衰老。当存在更多的CHD5拷贝时，就会产生更多的p19（ARF）和p53，导致细胞凋亡、衰老和增殖减少。当 CHD5 以单一拷贝存在时，情况相反。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 父母-米尼奥神经发育综合症

CHD5、ARG193GLN

患有Parenti-Mignot神经发育综合征（PMNDS；患者2）的患者（患者2）619873），Parenti et al.（2021）在CHD5基因中发现了一个从头杂合的c.578G-A转换（c.578G-A, NM_015557.3），导致arg193到gln（R193Q）的取代保守的残基。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，但在 gnomAD 数据库中不存在。

.0002 父母-米尼奥神经发育综合症

CHD5，1-BP DUP，612C

患有Parenti-Mignot神经发育综合征（PMNDS；患者3）的患者（患者3）619873），Parenti et al.（2021）在CHD5基因中发现了一个杂合的1-bp重复（c.612dupC，NM_015557.3），预计会导致移码和提前终止（Ser205LeufsTer88）。通过全外显子组测序发现的突变并不存在于母亲身上；父亲无法接受检测。gnomAD 数据库中不存在该突变。

.0003 父母-米尼奥神经发育综合症

CHD5、GLU314TER

患有Parenti-Mignot神经发育综合征（PMNDS；患者4）的患者（患者4）619873），Parenti et al.（2021）在CHD5基因中鉴定出杂合的c.940G-T颠换（c.940G-T, NM_015557.3），导致glu314-to-ter（E314X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中不存在。患者的父亲和妹妹也是突变杂合子，并有神经发育症状。

.0004 父母-米尼奥神经发育综合症

CHD5、ASN1140ILE

患有Parenti-Mignot神经发育综合征（PMNDS；11号患者）的患者 619873），Parenti et al.（2021）在CHD5基因中发现了嵌合c.3419A-T颠换（c.3419A-T, NM_015557.3），导致保守的asn1140到ile（N1140I）替换残留物。通过全外显子组测序，该突变占总读数的 22%，并通过桑格测序得到证实。gnomAD 数据库中不存在该突变。

.0005 父母-米尼奥神经发育综合症

CDH5、IVS26、GC、+1

患有Parenti-Mignot神经发育综合征（PMNDS；13号患者）的患者 619873），Parenti et al.（2021）在CHD5基因的内含子26中鉴定出一个从头杂合的c.4171+1G-C颠换（c.4171+1G-C, NM_015557.3），预计会导致in -27号外显子（Glu1360_Ser1391delinsGly）的帧缺失。该突变是通过全外显子组测序鉴定的，但在 gnomAD 数据库中不存在。对患者血液的 mRNA 分析表明，该突变导致外显子 27 的框内缺失。