转换因子相关蛋白复合物 1, γ-1 子单元; AP1G1

衔接蛋白，γ；ADTG
网格蛋白相关/组装/转换因子蛋白，大，γ-1；CLAPG1

HGNC 批准的基因符号：AP1G1

细胞遗传学定位：16q22.2 基因组坐标（GRCh38）：16:71,729,000-71,808,834（来自 NCBI）

▼ 说明

适应蛋白是异四聚体转换因子复合物（APs）的重要组成部分，其作用是促进网格蛋白包被的小凹和小泡的形成。AP1转换因子复合体位于跨高尔基体网络，由2个约100kD的子单元β-prime-adaptin（600157）和γ-adaptin组成；1个介质子单元，AP47（603535）；和1个小子单元，AP19（603531）（Peyard等人总结，1998）。

▼ 克隆与表达

Peyrard et al.（1998）通过用小鼠γ-适应素cDNA筛选人胎脑文库，孤立出编码人γ-适应素的cDNA。预测的 825 个氨基酸的蛋白质与小鼠 γ-adaptin 具有 99% 的一致性。Northern 印迹分析显示，γ-适应素在所有测试的人体组织中均以 7.5-kb 转录物的形式表达。大多数组织中还存在额外的 4.4 kb mRNA，并且在胰腺和外周血白细胞中检测到了 8.5 kb mRNA。

▼ 基因功能

Doray等人（2002）证明，高尔基体定位的、含γ-耳的二磷酸腺苷核糖基化因子结合蛋白（GGA1，606004和GGA3，606006）和AP1复合物共定位于反式高尔基体网格蛋白包被的芽中小鼠L细胞和人类HeLa细胞的网络。结合研究揭示了 GGA 的铰链结构域和 AP1 的 γ-ear 结构域之间的直接相互作用。此外，AP1含有结合的酪蛋白激酶2（参见CSNK2A1，115440），其磷酸化GGA1和GGA3，从而引起自抑制。Doray等人（2002）证明这种自抑制可以诱导6-磷酸甘露糖受体（见154540）从GGA定向转移到AP1。与 GGA 结合有缺陷的甘露糖 6-磷酸受体很难整合到含有网格蛋白包被囊泡的转换因子蛋白复合物中。因此，Doray等人（2002）得出结论，GGA和AP1复合物相互作用，将甘露糖6-磷酸受体包装到含有AP1的包被囊泡中。

▼ 测绘

Peyrard等（1998）通过体细胞杂交分析和荧光原位杂交，将γ-adaptin基因定位到16q23。

▼ 分子遗传学

Usmani-Riazzudin 综合征，常染色体显性遗传

9 例无血缘关系的常染色体显性遗传性 Usmani-Riazzudin 综合征患者（USRISD；619467），Usmani 等人（2021）鉴定了 AP1G1 基因中的从头杂合突变（参见例如 603533.0001-603533.0003）。通过外显子组测序发现突变，并通过 GeneMatcher 计划确定患者。N端区域有3个错义突变（R15Q、R35W和R35Q），C端区域有1个错义突变（P820R），剪接位点突变有2个，移码突变有2个。公共数据库（包括 gnomAD）中不存在这些变体。HEK293 细胞中突变的表达表明，一些变异增加了蛋白质表达，而另一些则减少了蛋白质表达。移码突变导致 AP1G1 蛋白表达缺失，表明单倍体不足。错义变体 R15Q、R35W 和 R35Q 形成异常蛋白质聚集体，而 P820R 在整个细胞质中具有弥漫性定位。这些发现表明错义突变可能具有有毒的显性负效应。Usmani et al.（2021）发现斑马鱼中 ap1g1 直系同源基因的纯合性缺失会导致胚胎致死。野生型人 AP1G1 的表达能够挽救存活，而 R15Q、R35W 和 R35Q 的表达也导致存活率低，甚至致死率增加，进一步表明这些变体的显性负效应。

Usmani-Riazzudin 综合征，常染色体隐性遗传

来自2个无关近亲家庭的3名常染色体隐性遗传Usmani-Riazzudin综合征患者（USRISR；619548），Usmani et al.（2021）鉴定出AP1G1基因的纯合错义突变（P246H, 603533.0004和M369V, 603533.0005）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。患者细胞无法用于研究，但对转染突变的细胞进行的详细功能研究表明，P246H 变异干扰了囊泡从早期内体到晚期内体的正确募集。M369V 等位基因干扰回收内体和质膜之间的运输。虽然这两种变体都不损害 AP-1 复合物的形成，但都损害了其功能。这两种变体都无法完全挽救 ap1g1 缺失斑马鱼的致死率，证实了这些变体的致病性质。然而，Usmani et al.（2021）得出的结论是，它们作为亚等位基因起作用，可能不会导致功能完全丧失。

▼ 动物模型

通过基因图谱和全外显子组测序，Johnson 等人（2016）发现 Ap1g1 基因中的亚等位突变的纯合性是导致具有隐性听力障碍表型的小鼠的原因，作者将其称为“图 8”（fgt）反映了突变小鼠的非典型运动模式。fgt 突变是 Ap1g1 基因第 13 号外显子的框内 6 bp 缺失，导致 Ap1g1 isoform-1 的 phe391 和 leu392（对应 isoform-2 的 phe388 和 leu389）被消除。删除的氨基酸位于蛋白质的主干或适应素N端同源结构域内，其参与Ap1g1与AP1复合物的其他子单元的相互作用。fgt/fgt内耳的组织学检查表明，该突变导致柯蒂氏器逐渐退化和毛细胞丧失，可能导致听力障碍。此外，fgt/fgt小鼠还存在视网膜变性、甲状腺增生和睾丸畸形，精子数量和活力下降。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 USMANI-RIAZUDDIN 综合征，常染色体显性遗传

AP1G1、ARG15GLN

一名7岁女孩（家庭3）患有常染色体显性Usmani-Riazzudin综合征（USRISD；619467），Usmani et al.（2021）在AP1G1基因中鉴定出一个从头杂合的c.44G-A转换（c.44G-A, NM_001030007.2），导致arg15到gln（R15Q）的取代N 端结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的 HEK293 细胞的体外研究显示，与对照组相比，蛋白质水平显着降低，并且 R15Q 突变体形成异常聚集体。研究结果表明存在显性负效应。

.0002 USMANI-RIAZUDDIN 综合征，常染色体显性遗传

AP1G1、ARG35TRP

来自波兰（家族4）和美国（家族5）的2名无亲属关系的常染色体显性Usmani-Riazzudin综合征患者（USRISD；619467），Usmani et al.（2021）在AP1G1基因中鉴定出一个从头杂合的c.103C-T转换（c.103C-T, NM_001030007.2），导致arg35到trp（R35W）的取代N 端结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的 HEK293 细胞的体外研究显示，与对照相比，蛋白质水平显着降低，并且 R35W 突变体形成异常聚集体。研究结果表明存在显性负效应。

.0003 USMANI-RIAZUDDIN 综合征，常染色体显性遗传

AP1G1、ARG35GLN

一名 18 岁荷兰女孩（家庭 6）患有常染色体显性 Usmani-Riazzudin 综合征（USRISD；619467），Usmani et al.（2021）在AP1G1基因中鉴定出一个从头杂合的c.104G-A转换（c.104G-A, NM_001030007.2），导致arg35到gln（R35Q）的取代N 端结构域中高度保守的残基。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。转染该突变的 HEK293 细胞的体外研究显示，与对照组相比，蛋白质水平有所增加，并且 R35Q 突变体形成了异常聚集体。研究结果表明存在显性负效应。

.0004 USMANI-RIAZUDDIN 综合征，常染色体隐性遗传

AP1G1、PRO246HIS

一名13岁女孩，父母为意大利近亲（CPBO家族）所生，患有常染色体隐性遗传Usmani-Riazuddin综合征（USRISR；619548），Usmani et al.（2021）在AP1G1基因中鉴定出纯合的c.737C-A颠换（c.737C-A, NM_001030007.2），导致保守的pro246到his（P246H）取代残留物。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并未发现。转染该突变的细胞的体外功能表达研究显示，与野生型相比，AP1G1 蛋白水平较低。P246H 变异干扰了囊泡从早期内体到晚期内体的正确募集。

.0005 USMANI-RIAZUDDIN 综合征，常染色体隐性遗传

AP1G1、MET369VAL

兄弟2人，父母为巴基斯坦近亲（PKMR328家族）所生，患有常染色体隐性遗传Usmani-Riazuddin综合征（USRISR；619548），Usmani et al.（2021）在AP1G1基因中发现了一个纯合的c.1105A-G转变（c.1105A-G, NM_001030007.2），导致保守的met369到val（M369V）替换残留物。外显子组测序发现该突变在gnomAD数据库中以杂合状态出现频率较低（1.66 x 10（-5））。转染该突变的细胞的体外功能表达研究显示，与野生型相比，AP1G1 蛋白水平有所增加。M369V 等位基因干扰回收内体和质膜之间的运输。