极长链脂肪酸样的延长 1 ; ELOVL1

SSC1, 小鼠, 同源物

HGNC 批准的基因符号：ELOVL1

细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:43,363,401-43,368,011（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Tvrdik等（2000）通过EST数据库分析和小鼠肝脏cDNA文库的PCR，克隆了小鼠Elovl1，他们将其命名为Ssc1。推导的 279 个氨基酸的蛋白质包含 2 个 N 端跨膜区、3 个 C 端跨膜区和一个 ER 保留信号。Elovl1、Elovl2（611814）和Elovl3（611815）共享保守基序，例如HXXHH共有序列，这是脂肪酸去饱和酶的特征。小鼠组织的Northern印迹分析检测到在胃、肺、肾、皮肤和肠中表达最高，在白色脂肪、肝脏、脾脏、脑、棕色脂肪、心脏和肌肉中表达中等，在睾丸中表达较弱。

Mueller 等人（2019）通过对第 16.5 天小鼠胚胎冷冻切片进行原位杂交，观察到几乎无处不在的 Elov1 表达，其中表皮层表达量最高。在大脑皮层、海马、小脑皮层的颗粒细胞和浦肯野细胞、脊髓以及甲状腺和垂体中也观察到高表达。

▼ 基因功能

Tvrdik et al.（2000）表明，小鼠Elovl1与酵母Sur4/Fen1双突变体互补，并挽救了合成致死表型，表明Elovl1在C26脂肪酸和鞘脂的生物合成中发挥作用。

▼ 测绘

Stumpf（2022）根据ELOVL1序列（GenBank BC000618）与基因组序列（GRCh38）的比对，将ELOVL1基因定位到染色体1p34.2。

▼ 分子遗传学

2 名不相关的波兰男孩患有鱼鳞病角化病、痉挛、髓鞘形成不足和面部特征畸形（IKSHD；Kutkowska-Kazmierczak et al.（2018）鉴定出ELOVL1基因（S165F; 618527）的错义突变杂合性。611813.0001）。亲属关系系数的计算表明这两个家族之间没有关系，这一点通过对 ELOVL1 突变以外的超罕见变异的分析得到证实。

Mueller 等人（2019）孤立研究了 Kutkowska-Kazmierczak 等人（2018）报道的 2 名患有 IKSHD 的波兰男孩，并且还鉴定了 ELOVL1 中 S165F 的杂合性，该杂合性被证明是在两者中重新出现的。创始人单倍型分析排除了突变的共同祖先起源。

Takahashi等人（2022）在2名近亲结婚的患有常染色体隐性遗传IKSHD的同胞中，发现了ELOVL1基因的纯合剪接位点突变（611813.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者皮肤样本显示酰基神经酰胺（尤其是 C25/C26 及更高水平）水平较低，并且极长链脂肪酸的合成存在缺陷。父母在临床上没有受到影响。

▼ 动物模型

Sassa等人（2013）培育出缺乏Elovl1的小鼠，这些小鼠在出生后不久就因表皮屏障缺陷而死亡。这些小鼠的角质层中的脂质层减少了。在Elovl1 -/- 小鼠的表皮中，具有至少C26脂肪酸的神经酰胺水平降低，而具有C24或更少脂肪酸的神经酰胺水平增加。相反，C24 鞘磷脂水平降低，C20 鞘磷脂水平升高。对野生型小鼠进行原位杂交分析显示，Cers2（606920）mRNA在真皮中表达量最高，其次是基底层和棘层，而颗粒层中几乎检测不到表达。相比之下，Cers3（615276） mRNA 在棘层和颗粒层中检测到，但在基底层中未检测到，表明 Cers2 和 Cers3 的表达以层特异性方式受到调节。人胚胎肾细胞中人CERS2和ELOVL1的共表达增强了C22和C24神经酰胺的表达，而人CERS3和ELOVL1的共表达主要导致C26神经酰胺的表达。Sassa et al.（2013）得出结论，ELOVL1是表皮神经酰胺链长度的关键决定因素，对于渗透性屏障功能至关重要。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 鱼鳞病角皮病、痉挛、髓鞘形成低下和面部畸形特征

ELOVL1、SER165PHE

2名无血缘关系的波兰男孩（患者1和患者2）患有鱼鳞病角化病、痉挛、髓鞘形成不足和面部特征畸形（IKSHD；618527），Kutkowska-Kazmierczak et al.（2018）鉴定了 ELOVL1 基因中 c.494C-T 转换（c.494C-T, NM_001256399.1）的杂合性，导致 ser165 到 phe（S165F）的取代在高度保守的残基处。突变在患者 2 中从头出现；患者1的父亲和亲属无法接受检测。亲属关系系数的计算表明这两个家庭之间没有关系，并且除了 ELOVL1 S165F（在超过 500 个波兰外显子组的内部数据库中未发现）或 ExAC 或 gnomAD 之外，患者没有共享任何超罕见的变异数据库。对转染 HEK293 细胞的研究以及对患者 2 成纤维细胞的分析表明，最长链脂肪酸（C24:0、C28:0 和 C:26.1）浓度降低，而较短链脂肪酸（C20）水平升高:0 和 C22:0）。在患者血清中，C24:0/C22:0 比率始终较低，表明降低的 C24:0/C22:0 比率可能是该疾病的生物标志物。

Mueller 等人（2019）孤立地研究了 Kutkowska-Kazmierczak 等人（2018）报道的 2 名患有 IKSHD 的波兰男孩，并鉴定了 ELOV1 基因中 S165F 突变（c.494C-T，NM_001256399）的杂合性，预测位于内质网腔和跨膜螺旋 5 之间的边界。分离分析表明，突变在两名患者中都是从头出现的；单倍型分析排除了突变的共同祖先起源。在体外脂肪酸延伸测定中，突变体 ELOVL1 没有表现出任何酶活性。对患者成纤维细胞和皮肤样本的脂质分析显示，C26 神经酰胺和鞘磷脂减少，而 C20 和 C22 鞘磷脂增加。在皮肤角质形成细胞和成纤维细胞中观察到神经酰胺和鞘磷脂的 C24:0/C22:0 和 C26:0/C22:0 比率降低。转录组分析显示，参与表皮发育和角化的基因上调，以及神经发育、髓鞘形成和突触发生的基因下调。

.0002 鱼鳞病角皮病、痉挛、髓鞘形成低下和面部畸形特征，常染色体隐性遗传

ELOVL1、IVS5AS、AG、-2

2 名同胞，为近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性鱼鳞病角化病、痉挛、髓鞘形成不足和畸形面部特征（IKSHD；618527），Takahashi et al.（2022）在ELOVL1基因的内含子5（c.376-2A-G，ENST00000372458.8）中发现了纯合的A-G转换，导致剪接缺陷。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对患者细胞的分析证实了外显子 6 的跳跃和异常的剪接产物。患者皮肤样本显示酰基神经酰胺（尤其是 C25/C26 及更高水平）水平较低，并且极长链脂肪酸的合成存在缺陷。父母在临床上没有受到影响。