驱动蛋白家族成员 26A；KIF26A
KIAA1236
HGNC 批准的基因符号：KIF26A
细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:104,138,587-104,180,894（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（1999）通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，克隆了 KIF26A，并将其命名为 KIAA1236。推导的1,481个氨基酸的蛋白质与KIF3A（604683）具有显着的相似性。RT-PCR ELISA 显示 KIF26A 在肾脏和胰腺中表达最高，在成人心脏、脾脏、卵巢以及胎儿肝脏和大脑中表达较低。在特定的成人大脑区域中检测到可变的 KIF26A 表达。检查的所有其他组织，包括整个成人大脑，几乎没有显示 KIF26A 表达。
Zhou et al.（2009）从大脑和睾丸文库中克隆了小鼠Kif26a。推导的 1,881 个氨基酸的蛋白质包含 N 端运动结构域和 C 端卷曲螺旋区域。运动结构域缺乏其他驱动蛋白 ATP 酶活性所需的几个基序和残基。
▼ 基因功能
Zhou等人（2009）表明，小鼠Kif26a缺乏ATP酶活性并持续结合微管，这可能是由于无法随着ATP水解而循环。Kif26a 在 COS 细胞中的过度表达导致微管网络改变并增加微管稳定性。在人神经母细胞瘤细胞系中过度表达 Kif26a 会导致胶质细胞源性神经营养因子（GDNF；600837）-RET（164761）信号传导是由于 Kif26a 与 GRB2（108355）结合而产生的，GRB2（108355）是 RET 信号传导复合物组装所需的蛋白质。Kif26a抑制RET信号导致下游ERK1（MAPK3；601795）/ERK2（MAPK1; 176948）和AKT（见164730）响应GDNF。Kif26a 尾部结构域的过度表达导致了 GDNF-RET 信号传导的类似抑制，并且这种效应与微管结合无关。人神经母细胞瘤细胞中 KIF26A 的敲低会升高 GDNF-RET 信号传导，然后是 ERK1/ERK2 和 AKT 磷酸化。
▼ 测绘
Nagase等（1999）通过辐射杂交分析将KIF26A基因定位到染色体14。
▼ 分子遗传学
5名无亲属关系的复杂性皮质发育不良合并其他脑畸形患者-11（CDCBM11; 620156），Qian et al.（2022）鉴定出KIF26A基因的纯合或复合杂合突变（613231.0001-613231.0006）。通过全外显子组测序鉴定了突变。Qian等人（2022）开发了KIF26A敲除iPSC，并将其分化为皮质兴奋性神经元。与野生型相比，KIF26A 敲除神经元的神经突较短，这与可能的微管不稳定性一致。Qian 等人（2022）随后从 KIF26A 敲除 iPSC 中生成了前脑类器官，该类器官表现出异常迁移，与停滞或停滞的径向迁移一致。用选择性 FAK 抑制剂处理突变类器官可挽救迁移缺陷，表明 KIF26A 以 FAK 依赖性机制调节神经元径向迁移。
▼ 动物模型
Zhou et al.（2009）以预期的孟德尔频率获得了Kif26a -/- 小鼠，但Kif26a -/- 小鼠表现出生长迟缓、消瘦，并在出生5周内死亡。Kif26a -/- 小鼠由于 Gdnf 高反应性而表现出巨结肠和肠神经增生，导致排便调节紊乱和胃肠道扩张。分离的 Kif26a -/- 肠神经元的神经突也明显短于野生型。在这些动物中，通过 Ret 的 Gdnf 调节信号传导受到干扰，通过 Erk1/Erk2 和 PI3 激酶的下游信号传导也受到干扰（参见 601232）。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 11
KIF26A，1-BP DUP，3440C
土耳其患者（A族，BAB10995），近亲所生，患有复杂性皮质发育不良并伴有其他脑部畸形-11（CDCBM11; 620156），Qian et al.（2022）在KIF26A基因中发现了一个纯合的1-bp重复（c.3440dupC，NM_015656.1），预计会导致移码和提前终止（Ala1148CysfsTer20）。该突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并与家族中的疾病分开。该突变在gnomAD数据库（v3）中不存在。该患者的几位兄弟姐妹有类似的临床特征，并在婴儿期死亡，但没有接受基因检测。
.0002 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 11
KIF26A、ARG721CYS
妊娠21周胎儿（B族，PED026C），伴有复杂性皮质发育不良伴其他脑畸形-11（CDCBM11；620156），Qian et al.（2022）鉴定出KIF26A基因中的复合杂合突变：c.2161C-T转换（c.2161C-T, NM_015656.1），导致arg721-to-cys（R721C）取代，以及c.4676C-T转变，产生ala1559-to-val（A1559V; 613231.0003）替代。这些突变是通过全外显子组测序鉴定出来的，并根据家族中的疾病进行分离。A1559V突变存在于gnomAD数据库（v3）中，等位基因频率为0.000975，没有纯合子报道。与野生型 KIF26A 相比，HEK293T 细胞中每种突变的 KIF26A 表达均导致较低的蛋白质表达。
.0003 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 11
KIF26A、ALA1559VAL
讨论 KIF26A 基因中的 c.4676C-T 转变（c.4676C-T, NM_015656.1），导致 ala1559-to-val（A1559V）取代，这种取代在胎儿的复合杂合状态中被发现（ B族）患有复杂性皮质发育不良并伴有其他脑部畸形-11（CDCBM11; 620156），Qian 等人（2022），参见 613231.0002。
关于Qian等人（2022）在2名无亲属关系的CDCBM11患者（C家系和D家系）复合杂合状态下发现的KIF26A基因A1559V突变的讨论（2022），分别参见613231.0004和613231.0005。
.0004 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 11
KIF26A、ARG1624CYS
在一名患有复杂性皮质发育不良伴其他脑畸形-11（CDCBM11）的患者（C族，SHE_1305）中，Qian等（2022）发现了KIF26A基因的复合杂合突变：c.4870C-T转变（c.4870C） -T, NM_015656.1），导致arg1624-to-cys（R1624C）取代，以及c.4676C-T转变，导致ala1559-to-val（A1559V；613231.0003）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。A1559V突变存在于gnomAD数据库（v3）中，等位基因频率为0.000975，没有纯合子报道。与野生型 KIF26A 相比，HEK293T 细胞中具有每种突变的 KIF26A 表达导致蛋白质表达较低。
.0005 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 11
KIF26A、PRO949SER
复杂性皮质发育不良合并其他脑部畸形患者（D系，PMG_14800）11（CDCBM11；620156），Qian et al.（2022）鉴定出KIF26A基因中的复合杂合突变：c.2845C-T转换（c.2845C-T, NM_015656.1），导致pro949到ser（P949S）取代，以及c.4676C-T转变，产生ala1559-to-val（A1559V; 613231.0003）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。A1559V 突变在 gnomAD 数据库中的等位基因频率为 0.000975，没有纯合子的报道。与野生型 KIF26A 相比，HEK293T 细胞中具有每种突变的 KIF26A 表达导致蛋白质表达较低。
.0006 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 11
KIF26A、ARG1602TRP
患者（E族，BAB5949），近亲所生，患有复杂性皮质发育不良伴其他脑畸形-11（CDCBM11; 620156），Qian et al.（2022）鉴定了KIF26A基因中c.4804C-T转变（c.4804C-T, NM_015656.1）的纯合性，导致arg1602-to-trp（R1602W）取代。通过全外显子组测序发现的突变在母亲体内以携带者状态存在；父亲没有接受测试。
