免疫缺陷54; IMD54

天然致命物细胞和糖皮质激素缺乏症伴 DNA 修复缺陷；NKGCD
天然致命物质细胞缺陷，家族性孤立；NKCD

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明immunodeficiency-54（IMD54）是由染色体8q11上的MCM4基因（602638）纯合突变引起的。

▼ 说明

Immunodeficiency-54 是一种常染色体隐性遗传性原发性免疫缺陷，其特征是严重的宫内和宫外生长迟缓、小头畸形、天然致命物（NK）细胞数量减少以及反复病毒感染，最常影响呼吸道并导致呼吸衰竭。受影响的个体还患有肾上腺功能不全，需要皮质类固醇替代治疗，并且可能对癌症的易感性增加。对患者细胞的实验室研究显示 DNA 修复缺陷（Gineau 等人总结，2012）。

▼ 临床特征

Eidenschenk et al.（2006）描述了一个大型近亲亲属，其 3 个近亲兄弟姐妹中有 4 名成员存在 NK 细胞缺陷，其中包括 1 名患有 Epstein-Barr 病毒（EBV）驱动的淋巴细胞增殖性疾病的患者和 2 名可能患有严重肺炎的患者。病毒起源。指标患者在 18 个月大时出现发育迟缓、肝肿大、脾肿大和周围淋巴结肿大。他的病情可能反映了原发性 EBV 感染。他童年时患有相对良性的病毒感染，伴有反复呼吸道感染、疱疹性口炎和传染性软疣。2 岁零 9 个月时，他的小肠出现了 EB 病毒相关的淋巴增殖性疾病，由此产生的肿瘤被手术切除。此后直至报告年龄（9 岁），他一直身体状况良好。其他 3 名受影响的家庭成员中有两人经常出现肺部感染。与接受测试的 14 名健康家庭成员不同，所有 4 名受影响的家庭成员都表现出血液中 NK 细胞选择性严重缺乏。三名 NK 缺陷患者在出现与 EBV 感染相关的任何异常传染病之前接受了检测。这个家族生活在爱尔兰，其成员都是爱尔兰游牧后裔。Gineau等（2012）在对该家族的随访中指出，所有患者外周血NK细胞计数低（低于正常值的5%），宫内宫外严重生长迟缓，小头畸形，肾上腺皮质功能不全需要皮质类固醇替代治疗。

Hughes et al.（2012）报告了爱尔兰旅行者社区中来自 3 个亲属的 7 名患有 NKGCD 的儿童。所有患者均患有单纯糖皮质激素缺乏症、ACTH 升高、肾素和醛固酮正常。皮质醇缺乏通常在儿童期肾上腺功能正常后变得明显。受影响的儿童还存在生长不良、身材矮小和特定的 NK 缺乏症。然而，只有 1 种表现出对复发感染的易感性增加。患者淋巴细胞显示染色体断裂增加。

Casey等人（2012）报告了对爱尔兰旅行者群体中3个氏族成员的进一步分析，其中包括Eidenschenk等人（2006）报告的家庭。在第一个高度近亲结婚的家系中，存在子宫内生长迟缓、发育迟缓、指趾畸形、低血糖发作和骨龄延迟。在Eidenschenk等人（2006）描述的第二个家系中，存在家族性糖皮质激素缺乏症，以及天然致命物细胞缺陷和DNA修复障碍。在第三个家系中，受影响的个体被转诊为可能患有 Russell-Silver 综合征（见 180860），但被诊断为家族性糖皮质激素缺乏症（FGD；参见202200）基于色素沉着增加和随后的生化研究的发展。最终，Casey等人（2012）对所有3个氏族的成员进行了3种不同表型（即家族性糖皮质激素缺乏症、DNA修复障碍和NK细胞缺乏症）的测试，发现一些患有FGD的人的NK细胞水平也较低，还有一些显示出 DNA 修复缺陷。DNA修复障碍被归类为马赛克范可尼贫血（FA; 见227650），但患者没有典型的镶嵌FA测试结果或该疾病的预期临床特征。在嵌合 FA 中，患者有 2 个细胞亚群，其中一个对交联剂高度敏感，而另一个对这些药物反应正常。经测试，嵌合 FA 患者的一些细胞 DNA 损伤程度较高，而另一些细胞则完全正常。然而，Casey et al.（2012）报道的患者往往少数细胞中DNA损伤水平相对较低。观察到的染色体断裂大于健康个体的预期，但小于嵌合 FA。O\'Riordan et al.（2008）描述了其中一些患者的内分泌异常。

Casey等人（2012）研究的10名患者中有8名患有小于胎龄（SGA）。大多数人患有小头畸形、发育迟缓和色素沉着过度。所有人都身材矮小。其中两人生长激素水平较低，两人正常，其他人未进行检测。其中两人曾出现过低血糖；有1人无低血糖证据，其他人未进行检测。5 名患者有马赛克范可尼贫血的生化证据；2 例证据不清楚，2 例未经测试或未知，1 例患者没有这种异常的生化证据。六名患者有 NK 细胞缺陷的证据，其他患者没有接受测试。

▼ 遗传

Eidenschenk et al.（2006）报道的IMD54在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Eidenschenk等（2006）通过纯合性作图和连锁分析，将其家族中天然的致命物细胞缺陷定位于染色体8（8p11.23-q11.21）的着丝粒区域。

▼ 分子遗传学

Gineau等人（2012）在爱尔兰旅行者社区内2个近亲亲属中患有IMD54的受影响成员中发现了MCM4基因的纯合突变（602638.0001）。Eidenschenk 等人（2006）之前曾报道过其中一个家庭。体外功能表达研究表明，该突变导致亚型异构体的突变。与对照相比，用突变等位基因转染的细胞显示出处于 G1 和 S 期的细胞比例较低，而处于 G2/M 期的细胞比例较高。研究结果表明，突变型 MCM4 不利地破坏了 DNA 复制的协调，并损害了防止再复制的正常控制，对有丝分裂期产生了影响。与对照相比，患者细胞的基因组不稳定性增加，DNA 断裂增加。

Hughes et al.（2012）在来自 3 个近亲爱尔兰旅行者亲属的 8 名患有 NKGCD 的儿童中发现了相同的纯合截短突变。

Casey等人（2012）在来自爱尔兰旅行者群体的3个氏族的10个个体中鉴定出MCM4基因相同突变的纯合性，这些个体表现出天然致命物细胞缺陷、DNA修复障碍和家族性糖皮质激素缺陷。

▼ 群体遗传学

O\'Riordan 等人（2008）在爱尔兰旅行者群体中的 22,557 名个体中发现了 9 名患有家族性糖皮质激素缺乏症的儿童，得出疾病患病率为 2,506 分之一，携带者频率为 25 分之一。在 4 至 15-岁组中，患病率增至每 665 人中有 1 人，携带者频率为每 13 人中有 1 人。该研究重点关注内分泌特征，诊断基于高 ACTH 和低皮质醇水平，肾素和醛固酮水平正常。除 1 名患者外，所有患者在 2.5 岁时进行的初始生化检测均正常；诊断时的平均年龄为 5 岁。临床病史表明，大多数人有色素沉着过度、身材矮小和发育迟缓的病史。