伴有中脑和后脑畸形的神经发育障碍; NEDMHM

此处使用数字符号（#）是因为有证据表明伴中脑和后脑畸形的神经发育障碍（NEDMHM）是由染色体1q22上的ARHGEF2基因（607560）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 临床特征

Ravindran 等人（2017）报告了 2 名兄弟，其父母为库尔德裔土耳其人，患有智力障碍和言语迟缓，并伴有轻度小头畸形和脑部成像中脑-后脑畸形。出生时，兄弟俩患有轻度先天性小头畸形（标准差分别为-1.95和-2.33）。运动里程碑并没有严重延迟，但两人的反射能力都下降，经常绊倒，并且精细运动受损；1 兄弟患有肌张力低下。不同的畸形特征包括人中长、上唇薄、睑裂下斜、睫毛长、斜视、散光和上睑下垂。一名兄弟患有眼球震颤、弱视、视盘苍白、视网膜色素上皮异常、视觉诱发电位异常。另一个兄弟的上颚高拱，乳头间距宽，手指宽，后发际线低。脑成像显示中脑拉长、脑桥发育不全、脑桥和延髓腹侧和背侧纵向裂隙以及小脑蚓部下侧发育不全。这些发现不被认为与脑桥小脑发育不全一致。

▼ 遗传

Ravindran等（2017）报道的NEDMHM在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ravindran等人（2017）在库尔德-土耳其近亲血亲出生的2个患有NEDMHM的兄弟中发现了ARHGEF2基因的纯合移码突变（607560.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者细胞表现出突变 mRNA 水平降低，与部分无义介导的 mRNA 衰减一致，并且 ARHGEF2 蛋白完全丢失。在小鼠新皮质前体细胞和小鼠胚胎中敲除Arhgef2会导致皮质前体细胞的循环增加和最终凋亡，并随着皮质板中神经元比例的减少而减少神经发生。ARHGEF2 是野生型，而非突变型，能够挽救表型，与导致功能丧失的突变一致。突变小鼠的异常与纺锤体方向向水平方向的转变有关，这有利于新皮质祖细胞更加对称的分裂。在不存在细胞周期缺陷的情况下，患者类淋巴母细胞显示有丝分裂纺锤体形态异常、纺锤体极距减小和细胞大小减小。患者细胞还表现出活性 RhoA（165390）及其下游信号通路的减少，该信号通路与神经发生和平面细胞分裂的调节有关。

▼ 动物模型

Ravindran et al.（2017）发现，敲除小鼠Arhgef2会导致大脑总体积、小脑和脑干体积缩小，并且脑桥核消失。新皮质层神经元的分布或中脑和小脑结构的发育没有重大变化。然而，与对照组相比，某些小脑前核要么不存在，要么严重减少，并且某些小脑前神经元表现出异常的迁移模式。这些发现表明后脑神经元迁移的分子控制具有显着的特异性。