青少年息肉病综合征; JPS

息肉病，青少年肠道；PJI
青少年肠息肉病; JIP
整个胃肠道家族性息肉病

此条目中代表的其他实体：

青少年胃息肉病，包括
幼年型结肠息肉病，包括

幼年性息肉病综合征（JPS）是由 MADH4 基因（SMAD4）杂合突变引起的；600993）染色体18q21上或编码骨形态发生蛋白受体-1A（BMPR1A; 601299）在染色体 10q21 上。

▼ 说明

幼年性息肉病综合征是一种常染色体显性遗传疾病，使基因携带者易患各种类型的肿瘤。诊断依据是错构瘤性胃肠道息肉，约 20% 的病例会转变为恶性病变（Handra-Luca 等，2005）。

有人认为，幼年性息肉病可能是由 PTEN 基因（601728）突变引起的，该基因与 Cowden 综合征 1（158350）中的突变基因相同。Waite和Eng（2002）在对PTEN的全面综述中得出结论，幼年型肠息肉病并不是所谓的PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。他们建议，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起人们的怀疑，即临床诊断不正确，并且应该以与所有 PHTS 患者相同的方式对此类个体进行医疗管理。

▼ 临床特征

Veale等（1966）对11名幼年性息肉病综合征患者的家属进行了调查。幼年性息肉呈孤立性或多发性。这些息肉的组织学和自然史表明它们是错构瘤。4个家族中有亲属发生多发性息肉病和/或结肠癌。例如，受影响的兄弟姐妹的父亲患有结肠癌。在 2 例病例中，幼年性息肉病病例的父母患有结肠癌和多发性息肉病。Smilow等人（1966）描述了一名患有幼年性息肉病的7岁男孩，他的母亲在10岁时发现排便时息肉脱垂，而他的外祖父在60岁时接受了结肠腺癌手术。在祖父身上存在各种息肉，一些类似于腺瘤性息肉，另一些则类似于先证者及其母亲身上发现的幼年息肉。先证者的母亲的病变非常多，以至于进行了全结肠切除术和回肠造口术。

虽然整个胃肠道的家族性息肉病的一些病例代表幼年性息肉病，但有些似乎是腺瘤性息肉病。Yonemoto et al.（1969）描述了一个具有多例符合显性遗传的病例的家族。症状的早期发展是典型的。一名患者患有腹壁硬纤维瘤。Ravitch（1948）描述的病例被证明是幼年性息肉病（Ravitch，1974）。

Haggitt 和 Pitcock（1970）描述了一名女孩在 3 岁时出现间歇性鲜红色直肠出血。她的父亲、一位阿姨和一位叔叔患有“分化良好的腺癌，并侵犯粘膜下层”。祖父于 42 岁时因结肠癌去世。Gathright 和 Cofer（1974）描述了一位母亲和 5 个儿子的这种疾病。另一个家庭的三个兄弟和一个姐妹受到影响。Rozen和Baratz（1982）在母子身上发现了多发性结肠幼年性息肉。母亲后来患上结肠转移性腺癌。在这两名患者中，息肉的组织学显示没有腺瘤，但一些幼年息肉含有腺瘤样成分。由于母亲的病史和儿子部分息肉的腺瘤特征，他接受了结肠次全切除术。

Grosfeld 和 West（1986）提出了 5 例幼年性息肉病大肠杆菌的孤立病例。临床结果包括腹痛、虚弱、直肠出血、腹泻、直肠脱垂、肠套叠、杵状指和发育迟缓。实验室检查结果包括贫血、低蛋白血症、低钾血症和皮试无反应。作者坚持认为，“错构瘤”是一个不恰当的形容词来描述息肉，因为幼年性结肠息肉病的组织学与 Peutz-Jeghers（175200）综合征中所见的组织学有很大不同。Soper（1986）在讨论 Grosfeld 和 West（1986）的论文时指出，“爱荷华大学的内科医生研究了一个家族的 4 代人，其中 15 名成员患有幼年性息肉病……”胃肠道恶性肿瘤是15 例中有 11 例出现息肉，但息肉中没有出现癌症。

Walpole 和 Cullity（1989）描述了一位在生命第二年首次出现息肉病的患者。患者头部较大，双侧腹股沟疝及隐睾，脐疝，杵状指。19 岁时因胰腺癌死亡。

家族性幼年性胃息肉病（Watanabe et al., 1979）可能是同一疾病。Watanabe 等人（1979）和 Sassatelli 等人（1993）报道胃癌与幼年性胃息肉病有关。

在讨论与 Bannayan-Riley-Ruvalcaba 综合征相关的幼年性息肉时（参见 CWS1, 158350），Gorlin 等人（1992）将幼年性息肉定义为通常在 10 岁之前出现的保留性息肉，尽管至少有 15% 被发现在成人中。直肠出血是最常见的表现。从大体和组织学上看，幼年性息肉是独特的。它们通常是有蒂的、球形的、表面光滑。切面显示许多大小不一的大囊性空间，充满灰色或黄色粘液，周围有丰富的红色基质；因此，术语“潴留性息肉”。与黑斑息肉综合征的错构瘤性息肉相反，间质中不存在肌纤维。

Subramony 等人（1994）描述了一个广泛受影响的家族，显示出右侧息肉占优势。结肠次全切除加回直肠吻合术导致息肉迅速复发。随后保留的直肠息肉迅速复发。Scott-Conner 等人（1995）报告了对该家庭的进一步调查。34名在世亲属中，有15名接受了调查，11名发现了组织学上典型的幼年性息肉。在每一个病例中，息肉在右结肠中最多，在降结肠中很少，在直肠中没有息肉。八名患者接受了结肠次全切除术和回直肠吻合术；其余3例行息肉切除术（10年后复发1例）。除幼年性息肉外，3 名患者还发现具有腺瘤或绒毛成分的息肉。其中 1 名患者在盲肠大的混合性息肉中发现了侵袭性腺癌。2 例息肉患者中发现并存胃癌。结肠次全切除术后平均 36 个月，3 名患者的直肠残余物中息肉复发。两名患者接受了全直肠结肠切除术、回肠肛门吻合术和 J 袋；1例患者术后40个月发现育儿袋内有幼年息肉。Scott-Conner等（1995）的结论是，尽管初次诊断时右侧息肉占多数，但结肠次全切除后息肉的快速复发表明当时有利于进行保留肛门括约肌功能的直肠结肠切除术（恢复性直肠结肠切除术）的初始手术。息肉数量较少的患者可以选择定期进行结肠镜检查并进行结肠镜息肉切除术。从组织学上看，幼年息肉主要由基质成分组成，通常覆盖一层薄薄的、外观正常的上皮，很容易受到创伤。腺瘤中观察到的增殖性变化明显不存在。表面大体光滑，切片时常可见含有滞留粘液的囊性空间。种群很薄，许多息肉会自发脱落。

Sharma 等人（1995）描述了一个患有幼年性息肉病的大家族中受影响成员的临床和病理特征。5 名活着的受影响成员患有典型的幼年结肠息肉以及非典型分叶状息肉，直肠乙状结肠区域有腺瘤性改变。该家庭有四名成员死于结肠恶性肿瘤，年龄在 30 岁至 55 岁之间。

受影响个体中同时存在幼年性息肉病和遗传性出血性毛细血管扩张症（HHT）定义为幼年性息肉病和 HHT 综合征（JPHT；175050）。Gallione等（2004）描述了来自7个无血缘关系家庭的符合幼年性息肉病和HHT诊断标准且携带MADH4基因（SMAD4；600993）。这些患者的 HHT 症状的严重程度（肺和肝动静脉畸形、脑受累）以及通常较早出现的 HHT 症状支持对具有 MADH4 突变的幼年性息肉病患者的内脏表现进行系统筛查（Gallione 等，2004）。

▼ 测绘

排除 APC、MCC 和 PTEN 基因

在一个患有幼年性息肉病综合征的家系中，Leggett等人（1993）排除了与APC（611731）和MCC（159350）基因的连锁。

Jacoby等人（1997）报道了一名患有幼年性息肉病和多种先天性异常的患者，其10号染色体10q22.3和10q24.1带之间出现了从头间质性缺失（601242）。其他临床特征包括身材矮小、手脚短、鼻尖宽、人中长、眼角间距宽、耳朵发育不全、头小和颈部皮肤多余。还有一个小脐疝，斜肌发育不良，双侧腹部横向膨出，胸部和腹部有明显的静脉图案。运动和语言技能发育迟缓。Marsh等人（1997）评论说，JPS基因座可能位于标记D10S219和D10S1696之间，并且Cowden病定位在标记D10S215和D10S564（JPS区域的端粒区域）之间。

Marsh 等人（1997）使用跨越 10q22-q24 区域的微卫星标记来计算 8 个信息丰富的 JPS 家族的多点 lod 分数。整个区域的 Lod 分数小于 -2.0，因此排除了 PTEN 基因和侧翼 20-cM 间隔内的任何其他基因作为其统计模型下家族性 JPS 的候选基因座。此外，使用变性梯度凝胶电泳和直接测序相结合的 PTEN 分析未能成功识别 14 个 JPS 家族和 11 个散发病例的种系突变。Marsh et al.（1997）的结论是，至少有一部分 JPS 病例不是由种系 PTEN 改变引起的。

▼ 分子遗传学

Howe等（1998）在幼年性肠息肉病患者中证实了SMAD4基因的不同杂合突变（600993.0005-600993.0007）。

Houlston et al.（1998）分析了8个成员患有幼年息肉病综合征的家庭，寻找与DPC4（SMAD4）的联系。总体而言，没有证据表明与 DPC4 存在关联；8 个谱系中的 2 个谱系中可以排除连锁，而另外 2 个谱系中则不太可能存在连锁。然后他们测试了这 8 个家庭和 13 个家族性和散发性 JPS 病例的 DPC4 种系突变。在一名家族性 JPS 患者中仅发现 1 个种系 DPC4 突变，其家系不适合进行连锁分析。Houlston et al.（1998）得出结论，DPC4基因是少数病例中致病突变的位点。

Howe等人（2001）在幼年息肉病亲属中证明了BMPR1A基因（601299.0001-601299.0004）的突变，其中全基因组筛选显示对应到10q22-q23。

Howe等（2004）在77例不同的家族性和散发性JPS病例中发现了14例（18.2%）种系MADH4突变和16例（20.8%）BMPR1A突变。32例MADH4和BMPR1A突变阴性病例中，未发现BMPR1B（603248）、BMPR2（600799）或ACVR1（102576）突变。作者指出，由于在超过一半的 JPS 患者中未发现突变，因此要么仍有待发现其他易感基因，要么通过灭活 2 种已知基因的替代方法来解释这些病例。

Shikata et al.（2005）在一名患有局限于胃部的幼年性息肉病的日本女性中发现了SMAD4基因（600993.0007）的杂合突变。肠道内未发现息肉。她还患有肺动静脉畸形。先前在一名 6 岁时患有多发性结肠息肉的患者中也发现了相同的突变。研究结果证实幼年性胃息肉病是幼年性息肉病综合征的一种表型。

Sweet等（2005）对14例SMAD4和BMPR1A基因突变阴性的JPS患者的ENG基因（131195）进行了测序，并分别在2例患者中鉴定了ENG基因的种系错义突变。在 105 名北美对照者中未发现突变。两名患者均未出现皮肤色素异常或符合 HHT 诊断的特征；然而，这两名患者的 JPS 发病异常早（分别为 3 岁和 5 岁）。

Howe 等人（2007）在 31 名 SMAD4 和 BMPR1A 基因突变呈阴性的 JPS 患者中，有 3 名发现了 2 种不同的非同义取代，这些取代先前在 HTT 患者中被鉴定为多态性。这3名患者没有临床表现，也没有HHT或上消化道息肉家族史，平均年龄为7.4，而没有ENG突变的患者为14.4岁。Howe et al.（2007）指出，他们的研究结果并没有证实ENG基因易患JPS的观点。

PTEN 基因的排除

Olschwang et al.（1998）报道了3例“幼年性大肠杆菌息肉病”患者以及PTEN基因突变（见601728.0009-601728.0011）。然而，Eng和Peacocke（1998）质疑PTEN突变在幼年性息肉病综合征中的作用。他们指出了3组（Marsh et al., 1997; 里金斯等人，1997；Howe et al., 1998）在 21 个 JPS 家族和 16 个散发病例中没有发现种系 PTEN 突变的证据，功效计算表明，如果 10% 的 JPS 病例是由种系 PTEN 突变引起的，那么出现种系 PTEN 突变的可能性应该为 0.99在这37个病例中检测到至少1个突变。Eng和Peacocke（1998）以及Eng和Ji（1998）进一步提出，Olschwang等（1998）发现的3例具有种系PTEN突变的患者要么患有Cowden病，要么患有Bannayan-Zonana综合征；一名 74 岁的男子出现了他们认为提示考登病的表现，而这 2 个孩子可能尚未表现出考登病的特征，考登病在 15 岁以下的外显率远低于 10%（Nelen 等人， 1996）。

在对PTEN基因的长期回顾中，Waite和Eng（2002）回顾了幼年性息肉病综合征不是所谓的PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）之一的证据。Lynch 等人（1997）提到了 JPS 个体的种系突变，但 Waite 和 Eng（2002）从文本中可以明显看出，所有个体都患有 Cowden 综合征。Kurose 等人（1999）提供了一个基于医院的系列，用于寻找 JPS 中的种系 PTEN 突变。他们鉴定出 1 名个体存在种系 PTEN 突变，但在重新检查时，发现了考登综合征的典型皮肤特征。Marsh等人（1997）正式将PTEN排除为JPS易感基因，已知18q上的MADH4（600993）和10q上的BMPR1A（601299）种系突变占JPS的40%~60%。Waite 和 Eng（2002）得出结论，在被认为患有 JPS 的个体中发现种系 PTEN 突变应该引起临床诊断不正确的怀疑。

▼ 基因型/表型相关性

Friedl等（2002）对29名临床诊断为JPS的患者进行了MADH4或BMPR1A基因种系突变检查，发现7名患者（24%）出现MADH4突变，5名患者（17%）出现BMPR1A突变。与具有 BMPR1A 突变或未发现突变的患者相比，在具有 MADH4 突变的患者中观察到大量胃息肉病的患病率显着。他们声称，这是在 JPS 中观察到的第一个基因型-表型相关性。

Handra-Luca等人（2005）在42名幼年性息肉病综合征患者中鉴定出14名（33%）突变：其中BMPR1A基因突变5例，SMAD4基因突变9例。9例SMAD4突变患者中有5例为高级别腺瘤病变，而BMPR1A突变患者无高级别腺瘤病变，仅1例BMPR1A突变患者为低级别腺瘤。当突变涉及位置 423 之前的密码子时，所有 SMAD4 相关息肉的基质成分内都存在畸形血管；没有 BMPR1A 相关息肉有畸形血管。SMAD4突变携带者上消化道和下消化道可见息肉；BMPR1A 突变携带者的息肉仅位于结直肠。Handra-Luca et al.（2005）得出结论，SMAD4 种系突变是导致 JPS 患者更具侵袭性表型的原因。

Aretz et al.（2007）分析了 80 名无关患者（65 名典型 JPS 患者和 15 名疑似 JPS 患者）的 SMAD4 和 BMPR1A 基因，发现 30 名患者（典型 JPS 患者的 46%）存在点突变，9 名患者存在大缺失。典型 JPS 的 14%）。在Friedl等人（2002）之前未报道的27名突变携带者中，16名SMAD4突变患者中有11名（69%）患有胃息肉病，而11名BMPR1A突变患者则无胃息肉（p小于0.01）；所有7例胃癌均发生在3个有SMAD4突变的家族中。包括之前报道的患者在内，23例SMAD突变患者中，有5例（22%）患有遗传性出血性毛细血管扩张症（见175050）；在 BMPR1A 突变的患者中未发现 HHT。

▼ 命名法

由于息肉并不局限于结肠，因此“幼年性肠息肉病”似乎比“幼年性大肠杆菌息肉病”更好。

▼ 动物模型

Haramis et al.（2004）利用小鼠模型证明了骨形态发生蛋白-4（BMP4；112262）表达仅发生在肠的绒毛内间充质中。绒毛上皮细胞对 BMP 信号做出反应。Noggin（602991）的转基因表达对BMP信号的抑制导致了许多垂直于隐窝绒毛轴的异位隐窝单元的形成。这些变化与癌症易感综合征幼年性息肉病患者的肠道组织病理学相似，包括频繁发生上皮内瘤变。已知许多幼年性息肉病病例存在 BMP 通路基因突变。Haramis 等人（2004）得出结论，肠道 BMP 信号抑制从头隐窝形成和息肉生长。