线粒体融合蛋白1; MFN1

HGNC 批准基因符号：MFN1

细胞遗传学定位：3q26.33 基因组坐标（GRCh38）：3:179,347,709-179,394,936（来自 NCBI）

▼ 说明

线粒体的大小和排列随细胞类型、生理状况和病理状态的不同而不同。MFN1 等线粒体融合蛋白介导线粒体融合，从而有助于融合与裂变之间的动态平衡，从而决定线粒体形态。

▼ 克隆与表达

通过在EST数据库中搜索与果蝇线粒体融合基因Fzo相似的序列，然后对心脏mRNA进行RT-PCR，Santel和Fuller（2001）克隆了MFN1。推导的 741 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 端 GTPase 结构域和一个靠近 C 端的跨膜结构域。MFN1与MFN2（608507）有60%的同源性，在GTPase结构域中具有最广泛的同源性。N 端和 C 端变化较多。当 MFN1 在 COS-7 细胞中稳定表达时，MFN1 与线粒体标记物共定位。MFN1 的过度表达导致核周线粒体聚集。

▼ 基因功能

Meeusen et al.（2004）在使用酵母线粒体的转基因实验中在体外捕获了线粒体融合。他们发现线粒体外膜和内膜融合事件是可分离的且机制不同，但两者都需要 GTP 水解。古代外跨膜 GTPase Fzo1 的同型反式相互作用是促进线粒体外膜融合所必需的，而内膜融合也需要电位。Meeusen et al.（2004）发现外膜融合需要GTP和反式Fzo在相对的线粒体上相互作用，表明GTP通过Fzo1促进外膜融合。唯一已知的与内膜相关的融合蛋白是动力相关GTP酶蛋白（DRP）Mgm1，其中OPA1（605290）是人类直系同源物。

Cipolat et al.（2004）利用RNA干扰对Mfn1缺失小鼠胚胎成纤维细胞中的小鼠Opa1进行干扰，证明了Opa1和Mfn1在促进线粒体伸长方面的相互依赖性。

Kasahara et al.（2013）发现线粒体融合是心肌细胞正常发育所必需的。胚胎心脏中线粒体融合蛋白Mfn1和Mfn2的消融，或胚胎干细胞中Mfn2或Opa1的基因捕获，抑制了小鼠心脏的发育并损害了胚胎干细胞向心肌细胞的分化。基因表达谱显示转录因子Tgf-β（190180）/Bmp（见112264）、血清反应因子（SRF；600589）、Gata4（600576）和肌细胞增强因子-2，与钙依赖性神经钙蛋白（见 114105）活性增加和 Notch1（190198）信号传导相关，从而损害胚胎干细胞分化。Kasahara et al.（2013）得出结论，线粒体形态对心肌细胞分化的协调揭示了线粒体、钙和钙调磷酸酶如何相互作用来调节Notch1信号传导。

▼ 生化特征

晶体结构

Koshiba et al.（2004）表明，线粒体融合蛋白（一种完整的线粒体膜蛋白）是相邻线粒体介导融合所必需的，这表明线粒体融合蛋白复合物以反式（即相邻线粒体之间）作用。七肽重复区（HR2）通过组装二聚体、反向平行卷曲螺旋来介导丝裂融合素寡聚化。跨膜片段位于 95 埃卷曲螺旋的相对两端，并提供细胞器束缚的机制。与该提议一致，截短的线粒体融合蛋白以 HR2 依赖性方式导致线粒体以均匀的间隙并列。Koshiba et al.（2004）得出结论，HR2在融合前充当线粒体系链。

Cao等人（2017）展示了工程化的人MFN1的晶体结构，其中包含GTPase结构域和GTP水解不同阶段的螺旋结构域。螺旋结构域由来自广泛分散的 MFN1 序列区域的元素组成，类似于细菌动力样蛋白的颈部。这些结构揭示了其催化机制的独特特征，并解释了 GTP 结合如何诱导构象变化以促进过渡态下的 GTPase 结构域二聚化。GTPase 结构域二聚化的破坏会消除 MFN1 的融合活性。此外，发现保守的天冬氨酸残基触发因素会影响 MFN1 中的线粒体伸长，可能是通过 GTP 加载依赖性结构域重排。因此，Cao等人（2017）提出了MFN1介导的线粒体束缚的机制模型，其结果揭示了线粒体融合和线粒体融合素相关的人类神经肌肉疾病的分子基础。

▼ 测绘

Chen等（2003）通过连锁分析，将小鼠Mfn1基因定位到小鼠染色体3的近端，该区域与人类染色体3q25-q26具有同源性。

▼ 动物模型

Chen等人（2003）发现Mfn1和Mfn2缺陷的小鼠均在妊娠中期死亡。Mfn2 突变胚胎显示胎盘滋养层巨细胞层遭到破坏，而 Mfn1 缺陷型巨细胞则正常。由于线粒体融合严重减少，缺乏 Mfn 的胚胎成纤维细胞显示出线粒体碎片。Mfn1 和 Mfn2 形成同型和异型复合物，突变细胞的拯救表明同型复合物具有融合功能。突变细胞中的线粒体子集也失去了膜电位。作者得出结论，Mfn1 和 Mfn2 具有冗余且不同的功能，并在 3 个孤立的分子复合物中发挥作用，促进线粒体融合。