肿瘤坏死因子受体亚家族，成员 1B; TNFRSF1B

肿瘤坏死因子受体 2; TNFR2
肿瘤坏死因子、β受体; TNFBR
TNFR, 75-KD
TNFR, 80-KD

HGNC 批准的基因符号：TNFRSF1B

细胞遗传学定位：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:12,166,991-12,209,220（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Schall 等人（1990）根据纯化蛋白的氨基酸序列，使用寡聚物探针分离出与 TNFR2 相对应的 cDNA。该受体编码预测的415个氨基酸的多肽，具有单个跨膜结构域，并具有与神经生长因子受体（162010）和B细胞激活蛋白Bp50（164011）序列相似的胞外结构域。Schall et al.（1990）表明重组表达的受体可以结合TNF-α（191160）。Northern 印迹显示在多种细胞类型中表达。

Faustman and Davis（2010）在他们的综述中指出，TNFR1（TNFRSF1A；TNFRSF1A；191190）和TNFR2。TNFR1 显示几乎无处不在的表达，而 TNFR2 仅限于某些 T 细胞群、内皮细胞、小胶质细胞和特定神经元亚型、少突胶质细胞、心肌细胞、胸腺细胞和间充质干细胞。因此，所有表达 TNFR2 的细胞也表达 TNFR1。红细胞不表达这两种受体。

▼ 基因结构

Beltinger et al.（1996）表明TNFR2含有10个外显子，跨越约26 kb的基因组DNA。大多数功能域，包括细胞外富含半胱氨酸的基序，出现在单独的外显子中。总体而言，该基因结构与TNFR1（191190）相似。根据该区域的 YAC 重叠群，他们将 TNFR2 对应到 1p36 上标记 D1S434 的 400 kb 范围内。

Santee 和 Owen-Schaub（1996）描述了人 TNFR p75 的完整基因结构，该结构跨度近 43 kb。该基因由10个外显子（34 bp至2.5 kb）和9个内含子（343 bp至19 kb）组成。在推定的启动子区域中注意到了参与 T 细胞发育和激活的转录因子的共有元件。

▼ 基因功能

TNFBR（TNFR75）是2种TNF受体中较大的一个；参见 191190。它存在于许多细胞类型中，尤其是骨髓来源的细胞，并且在受刺激的 T 和 B 淋巴细胞上强烈表达。Beltinger et al.（1996）指出，TNFR2是循环T细胞上发现的主要TNF受体，也是CD8+细胞中自动调节凋亡的主要介质。TNFR2 可能与 TNFR1 一起作用来杀死非淋巴细胞。

细胞因子受体二聚体的预组装或自缔合（例如IL1R，参见147810；IL2R，147730；和 EPOR, 133171）通过对配体结合至关重要的相同氨基酸接触发生。Chan等人（2000）发现，相比之下，p60（TNFRSF1A）和p80（TNFRSF1B）TNFA受体通过TNFR胞外域中的一个独特的功能域进行自组装，称为配体前组装域（PLAD），在没有配体的情况下。PLAD 的删除导致 p60 或 p80 的单体呈现。流式细胞术分析表明有效的 TNFA 结合取决于受体的自组装。他们还发现了TNF受体超家族的其他成员，包括TRAIL的胞外结构域（TNFRSF10A；603611）、CD40（109535）、FAS（TNFRSF6；134637），全部自关联但不与异源受体相互作用。

Li等人（2002）使用表达TNFR1但表达少量TNFR2的Jurkat T细胞和稳定转染TNFR2的Jurkat细胞证实，TNF刺激或用TNFR2而不是TNFR1激动剂刺激会导致TRAF2丢失。通过泛素化和蛋白酶体依赖性过程，在表达 TNFR2 的细胞（而非亲本细胞系）中（601895）。结合分析表明TRAF2与具有E3泛素连接酶（例如UBE3A，601623）活性的CIAP1（601712）和CIAP2（601721）相互作用。泛素化测定和 SDS-PAGE 分析表明，在 E2 缀合酶（例如 UBCH7、603721）存在的情况下，CIAP1（而非 CIAP2）诱导 TRAF2 在其 RING 结构域之外泛素化。两种 CIAP 均结合但均不泛素化 TRAF1（601711）。CIAP1 表达无法保护表达 TNFR2 的细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡，而 E3 失活的 CIAP1 突变体和野生型 CIAP2 确实可以保护细胞免受 TRAF2 下调并导致细胞死亡延迟。Li等（2002）得出结论，TNFR2刺激导致TRAF2被CIAP1泛素化，从而在TNF信号传导中发挥促凋亡作用。

Tang等（2011）报道PGRN（138945）直接与肿瘤坏死因子受体（TNFR1和TNRF2）结合并干扰TNFA-TNFR相互作用。缺乏 Pgrn 的小鼠易患胶原诱导的关节炎，而给予 PGRN 可以逆转炎症性关节炎。Atsttrin 是一种由 3 个 PGRN 片段组成的工程蛋白，表现出选择性 TNFR 结合。PGRN 和 Atsttrin 可预防多种关节炎模型中的炎症，并抑制 TNFA 激活的细胞内信号传导。Tang等（2011）认为PGRN是TNFR的配体，是TNFA信号的拮抗剂，在小鼠炎症性关节炎的发病机制中发挥着关键作用。

▼ 测绘

Milatovich等人（1991）通过对人/中国仓鼠体细胞杂交DNA的Southern印迹分析，将TNFR2基因定位到1pter-p32。Baker等人（1991）通过对一系列人/小鼠杂交细胞系进行原位杂交和Southern印迹分析，完善了TNFR2与1p36的分配。Kemper et al.(1991)通过非放射性原位杂交将该基因定位为1p36.3-p36.2。Kaufman等人（1994）利用TNFR2基因的SSCP多态性证明TNFR2与pronatriodilatin基因（108780）密切相关。

White等人（1995）表明TNFR2位于1p36.3-p36.2区域之外，杂合性丢失（LOH）研究认为该区域包含神经母细胞瘤抑癌基因座（256700）。

Santee和Owen-Schaub（1996）通过连锁分析证实了TNFR2基因定位于1p36.3-p36.2。

▼ 分子遗传学

Glenn等人（2000）测试了TNFR2基因及其附近的标记与高血压（145500）以及高胆固醇血症和脱落可溶性受体（sTNF-R2）的血浆水平的连锁和关联。使用同胞对分析，他们报告了一个以 TNFRSF1B 为中心的尖锐、显着的连锁峰（加权和未加权 MAPMAKER/SIBS 的多点最大 lod 评分分别 = 2.6 和 3.1）。在一项病例对照研究中，他们通过单倍型分析证明了 TNFRSF1B 与高血压可能存在关联。高血压患者血浆 sTNF-R2 显着升高，并与收缩压和舒张压相关。还观察到 TNFRSF1B 对血浆 sTNF-R2 以及总密度、低密度和高密度脂蛋白胆固醇以及舒张压的基因型影响。作者提出了 TNF 及其受体参与高血压和高胆固醇血症的方案。

Geurts et al.（2000）对18名荷兰家族性混合性高脂血症（FCHL；144250）家族并确定了几个具有连锁证据的基因座。使用 79 个孤立同胞对进行的线性回归分析显示，定量 FCHL 判别函数与 TNFRSF1B 内含子 4（CA）n 多态性存在关联（P = 0.032），病例对照研究也证明了这种关联（P = 0.029）。73个FCHL家族成员的外显子6突变分析确定了2个TNFRSF1B等位基因，编码蛋氨酸（196M）和精氨酸（196R）。CA267、CA271和CA273之间存在完全连锁不平衡，检测到该多态性。在 85 名高脂血症 FCHL 受试者中，证明可溶性 TNFRSF1B 血浆浓度与 CA271-196M 单倍型之间存在关联。作者得出结论，TNFRSF1B 与 FCHL 易感性相关。

日本Sashio等（2002）检测了肿瘤坏死因子基因（TNFA）的多态性；191160）和炎症性肠病患者的 TNFRSF1B 基因（参见 IBD1, 266600），其中包括 124 名克罗恩病患者和 106 名溃疡性结肠炎患者，以及 111 名不相关的健康对照。他们研究了 2 个 SNP：1466A-G 和 1493C-T。他们发现克罗恩病患者和对照组之间TNFRSF1B基因单倍型AT（1466A，1493T）的携带频率存在显着差异（优势比= 2.13）。事实证明，对于患有内瘘和外瘘的克罗恩病患者以及对营养、药物和手术治疗等治疗反应不佳的患者来说，意义更大。

Peral 等人（2002）评估了患有多囊卵巢综合征（PCOS；184700）或雄激素过多症。TNFRSF1B外显子6的M196R（676T-G）变异的196R等位基因与TNFRSF1B内含子4的CA重复微卫星多态性连锁不平衡，在高雄激素患者中比对照组更常见（P = 0.056）），当分析仅限于 PCOS 患者时达到统计学显着性（P 小于 0.03）。对来自西班牙的另外 11 名高雄激素患者以及来自意大利的 64 名患者和 29 名对照进行的扩展分析证实了 M196R 变体的 196R 等位基因与高雄激素疾病之间的关联（P 小于 0.05），当将分析限制于 PCOS 患者时，这一点得到了维持（P 小于小于0.02）。相反，3-prime-非翻译区（外显子10）变异体1663G-A、1668T-G和1690T-C与高雄激素血症无关。作者得出结论，TNFRSF1B 外显子 6 中的 M196R 变异与雄激素过多症和 PCOS 相关，进一步表明炎症细胞因子在这些疾病的发病机制中发挥作用。

调节髋骨矿物质密度（BMD）的候选位点之一位于染色体1p36（BMND3；606928）。Albagha 等人（2002）在一项针对英国 1,240 名围绝经期妇女的人群队列研究中研究了几种 TNFRSF1B 多态性。作者发现 676T-G（met196-to-arg）等位基因与脊柱或髋部的 BMD 之间没有关联。然而，3素UTR区A593-T598-C620单倍型纯合受试者的股骨颈BMD值比不携带该单倍型的受试者低5.7%（P小于0.0001）。回归分析显示，ATC 单倍型占髋部 BMD 群体方差的 1.2%，是仅次于体重的第二强预测因子。

Xu等（2005）分析了来自402个由父母和至少1名女儿组成的核心家庭的1,263名中国人的TNFRSF1B基因内含子4的（CA）n多态性和BMD。CA16 等位基因与腰椎 BMD 之间存在显着的家族内相关性（p = 0.005）；约3.14%的腰椎BMD变异可由CA16等位基因解释。

Fairfax et al.（2011）在TNFR2启动子中发现了一个以SNP（rs522807）为标记的单倍型，该单倍型与脂多糖（LPS）耐受性降低密切相关。单倍型与 TNFR2 表达增加相关，基础 TNFR2 表达与继发性 TNF 释放相关。Fairfax等人（2011）报道称，与耐受相关的祖先等位基因rs522807在北欧人中的出现频率为8%，在亚洲人中不存在，在赤道非洲人中的出现频率约为50%。

▼ 动物模型

Bruce et al.（1996）利用靶向基因破坏产生缺乏p55（TNFR1）或p75（TNFR2）TNF受体的小鼠；同时缺乏 p55 和 p75 的小鼠是由单一缺陷小鼠杂交产生的。TNFR缺陷（TNFR-KO）小鼠在未受到攻击的条件下没有表现出明显的表型。Bruce等人（1996）报道，在TNFR-KO小鼠中局灶性脑缺血和癫痫发作引起的神经元损伤加剧，表明TNF具有神经保护功能。他们的研究表明，TNF 通过刺激抗氧化途径来保护神经元。TNFR-KO 小鼠中损伤诱导的小胶质细胞激活受到抑制。他们得出的结论是，针对 TNF 信号通路的药物可能有助于治疗中风或创伤性脑损伤。

Vielhauer等人（2005）在Tnfr1和Tnfr2缺陷小鼠中研究了免疫复合物介导的肾小球肾炎。Tnfr1 缺陷小鼠的蛋白尿和肾脏病理学最初较轻，但在后来的时间点与野生型对照相似，肾 T 细胞积累过多，T 细胞凋亡减少。相比之下，尽管免疫系统反应完整，但 Tnfr2 缺陷小鼠在所有时间点都完全免受肾小球肾炎的侵害。内在肾细胞（而非白细胞）上的 Tnfr2 表达对于肾小球肾炎和肾小球补体沉积至关重要。Vielhauer et al.（2005）得出结论，TNF的促炎和免疫抑制特性在其受体水平上是分离的，TNFR1促进全身免疫反应和肾T细胞死亡，而内在肾细胞TNFR2在补体依赖性组织中发挥关键作用受伤。

TNF 的缺乏，如 IL1B（147720）、IL12B（161561）或 IFNG（147570）的缺乏，对于面临结核分枝杆菌（见 607948）挑战的生物体是致命的。膜结合形式的 TNF 优先通过 p75 发出信号，而可溶性 TNF 通过 TACE（ADAM17；603639），主要使用p55。p55和p75受体具有相似的胞外区但不同的胞质结构域，并且两种受体也可以是可溶的。缺乏 p55 的小鼠会死于结核分枝杆菌的攻击。Keeton 等人（2014）使用 p75 缺陷的小鼠评估了 p75 在气溶胶结核分枝杆菌感染后的作用。与缺乏 p55 或同时缺乏 p55 和 p75 的小鼠不同，缺乏 p75 的小鼠不会死于感染或体重减轻。与野生型小鼠相比，p75缺失小鼠更好地控制了肺部细菌数量并且病变更少。野生型和 p75 缺失小鼠（但 p55 缺失小鼠除外）均具有清晰分界的肉芽肿。在 p75 缺失小鼠中，树突状细胞向肺部的募集有所增加。来自体外暴露于结核分枝杆菌的 p75 缺失小鼠的树突状细胞比野生型细胞产生更多的 Il12b，并且结核分枝杆菌感染的 p75 缺失小鼠的淋巴结具有更高数量的树突状细胞和活化的树突状细胞和 T 细胞。感染后，在野生型小鼠的肺匀浆中发现可溶性 p55 和 p75 水平增加。Keeton et al.（2014）得出结论，缺乏p75的小鼠具有增强的针对结核分枝杆菌感染的保护性免疫力，可溶性p75抑制特异性Th1反应，并且Tnf介导的树突状细胞激活是疾病结果的关键因素。

TNFA拮抗剂对炎症性自身免疫性疾病患者有益，如IBD和类风湿性关节炎（RA；180300），但这些治疗会加剧中枢神经系统（CNS）自身免疫，包括多发性硬化症（MS；126200）和视神经脊髓炎，这些疾病在女性中更常见。Miller等人（2015）使用缺乏Tnfr2和髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白特异性T细胞的小鼠（2D2小鼠），证明了女性对自发性自身免疫性中枢神经系统脱髓鞘的易感性，伴有T细胞和B细胞的浸润以及Il17的产生增加（603149））、Ifng 和 IgG2b。与缺乏 Tnfr2 的小鼠相比，Tnf 缺乏的小鼠的疾病减轻，这表明 Tnfr1 和 Tnfr2 的作用不同。口服抗生素治疗消除了 Tnfr2 -/- 2D2 小鼠的自发性自身免疫，这表明肠道微生物群的作用。对粪便 16S rRNA 的测序鉴定出雄性 Tnfr2 -/- 2D2 小鼠中的保护性微生物群特征，以及受影响的雌性 Tnfr2 -/- 2D2 小鼠中大量的其他共生细菌种类。Miller等人（2015）得出结论，Tnfr2阻断似乎破坏了共生细菌-宿主免疫共生，导致遗传易感小鼠发生自身免疫性脱髓鞘。