凋亡蛋白 1，线粒体; APOPT1
凋亡蛋白; APOP
HGNC 批准的基因符号：COA8
细胞遗传学定位：14q32.33 基因组坐标（GRCh38）：14:103,562,960-103,590,899（来自 NCBI）
▼ 说明
APOPT1通过触发细胞色素c（123970）从线粒体膜间隙通过线粒体通透性转换孔释放到细胞质中来启动细胞凋亡（Yasuda et al., 2006）。
▼ 克隆与表达
Yasuda et al.（2006）克隆了小鼠Apopt1的2个剪接变体，他们称之为Apop1和Apop2。Apop1 和 Apop2 分别编码 194 和 192 个氨基酸的推导蛋白。这 2 种蛋白质共享前 160 个 N 端氨基酸，包括假定的线粒体靶向序列、2 个潜在的磷酸化位点和 2 个 N-糖基化位点。Apop2 独特的 C 末端富含赖氨酸和精氨酸残基，并含有潜在的核定位信号。RT-PCR 在所有测试的小鼠器官中检测到 Apop1 和 Apop2 的可变表达。荧光标记的 Apop1 定位于转染的平滑肌细胞中的线粒体。数据库分析揭示了 Apop 在脊椎动物、线虫和果蝇中的保守性。人类 APOP 编码 193 个氨基酸的蛋白质。
▼ 基因功能
Yasuda et al.（2006）报道，与非斑块区域相比，从Apoe（107741）缺陷小鼠的动脉粥样硬化斑块中培养的平滑肌细胞显示出Apop表达增加。Apop1或Apop2的过度表达导致转染的小鼠和人类细胞死亡，并且细胞死亡被半胱天冬酶（参见CASP3, 600636）抑制剂克服。Apop1诱导细胞色素c从线粒体释放并激活半胱天冬酶-9（CASP9; 602234）和半胱天冬酶-3。Apop1诱导的细胞凋亡被通透性转变孔抑制剂环孢菌素A阻断，但不能被Bax（600040）/Bak（BAK1；600516）依赖频道。缺乏通透性转换孔成分亲环蛋白 D（PPID；601753）对 Apop1 诱导的细胞死亡具有抵抗力。针对 Apop 的反义质粒的表达可防止细胞凋亡诱导刺激导致的死亡。
Sun et al.（2008）发现Igf1（147440）信号通过PI3K（见601232）-Akt（见164730）途径保护细胞免受Apop1诱导的细胞凋亡。
Melchionda 等人（2014）在 HeLa 细胞中证明，人 APOPT1 具有约 4 kD 的 N 端线粒体靶向序列，该序列在导入线粒体内部区室后从成熟蛋白种类中裂解下来。尽管 APOPT1 前体蛋白在标准培养条件下会被蛋白酶体系统快速降解，但它在氧化应激挑战下会增加，这表明 APOPT1 在线粒体对活性氧的反应中具有保护作用。没有明确的证据表明该蛋白质具有促凋亡作用。
▼ 测绘
Hartz（2014）根据APOPT1序列（GenBank BC007412）与基因组序列（GRCh38）的比对，将APOPT1基因定位到染色体14q32.33。
Yasuda et al.（2006）将小鼠 Apopt1 基因定位到染色体 12。
▼ 分子遗传学
来自5个不相关家族的6名个体患有线粒体复合物IV缺陷，核型17（MC4DN17；619061），Melchionda et al.（2014）鉴定出APOPT1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如616003.0001-616003.0004）。患者肌肉和成纤维细胞显示复合物 IV 活性严重降低（正常值的 5-61%），COX 全复合物水平降低；一些患者还表现出复合物 I 或 II 的部分减少。与对照组相比，从 1 名患者身上分离出的成纤维细胞在氧化应激下表现出活性氧含量增加，而野生型 APOPT1 的表达可以挽救这一情况。
▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：
.0001 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 17
APOST1、ARG79TER
2位意大利姐妹患有线粒体复合物IV缺陷，核型17（MC4DN17；Melchionda et al.（2014）在APOPT1基因中发现了一个纯合的c.235C-T转换，导致arg79到ter（R79X）的取代（见619061）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与该家族中的疾病分离，并且不存在于 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中。报告发布时，这两名女孩的年龄分别为 26 岁和 14 岁。患者的表型差异很大：1 名患者在 2.5 岁时出现神经系统退化，表现为偏瘫和不能行走，随后出现痉挛性四肢轻瘫和癫痫发作。26岁时，她坐在轮椅上，患有言语障碍和认知能力下降。肌肉活检显示 COX 活性降低（对照组为 20%），复合物 II 活性部分降低（对照组为 44%）。另一个妹妹在 14 岁时从未出现神经系统症状，运动和认知功能正常。然而，肌肉活检显示所有呼吸链活动值均下降，其中 COX 受影响最大（对照组为 5%）。
.0002 线粒体复合物 IV 缺陷，核类型 17
APPT1、IVS1AS、GA、-1
一名 16 岁土耳其男孩患有线粒体复合物 IV 缺陷，核型 17（MC4DN17；Melchionda et al.（2014）在APOPT1基因（c.163-1G-A）内含子1剪接受体位点（c.163-1G-A）发现了一个纯合的G-to-A转换，导致外显子2和外显子的跳跃。框内缺失约三分之一的野生型蛋白（Val55_Lys120del）。患者组织显示低水平转录物，内含子1（c.162+91_162+255）部分保留，但没有正常的APOPT1 mRNA。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中不存在。亲本 DNA 无法用于分离分析。
.0003 线粒体复合体 IV 缺陷，核类型 17
APPT1、PHE118SER
一名 6.5 岁阿曼男孩患有线粒体复合物 IV 缺陷，核型 17（MC4DN17；Melchionda et al.（2014）在APOPT1基因中发现了一个纯合的c.353T-C转变，导致高度保守的残基处由phe118到ser（F118S）取代。619061）。未受影响的父母是杂合突变，在 dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。
.0004 线粒体复合物 IV 缺陷，核 17 型
APPT1、3-BP DEL、370GAA
一名4岁意大利女孩患有线粒体复合物IV缺陷，核型17（MC4DN17；Melchionda et al.（2014）发现APOPT1基因存在复合杂合突变：3-bp缺失（c.370_372delGAA），导致高度保守残基（Glu124del）和R79X（616003.0001）的缺失。每个未受影响的父母以及未受影响的同胞对于其中一种突变都是杂合的；dbSNP 或外显子组变异服务器数据库中均不存在这两种突变。
