前脑无裂畸形 12，伴或不伴胰腺发育；HPE12

有证据表明伴或不伴胰腺发育不全的前脑无裂畸形 12（HPE12）是由染色体 16q21 上 CNOT1 基因（604917）杂合突变引起的。

CNOT1基因杂合突变也可引起Vissers-Bodmer综合征（VIBOS；619033）。

▼ 说明

Holoprosencephaly-12 伴有或不伴有胰腺发育不全（HPE12）是一种发育障碍，其特征是胚胎前脑（HPE）异常分离，导致面部特征畸形，并且经常（但并非总是）神经发育受损。大多数患有这种 HPE 的患者还患有先天性胰腺缺失，导致早发 1 型糖尿病并需要胰酶替代。其他特征可能包括听力损失和胆囊缺失（De Franco 等人，2019 年和 Kruszka 等人，2019 年总结）。

有关前脑无裂畸形的表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 HPE1（236100）。

▼ 临床特征

De Franco 等人（2019）报告了 3 名无关的患者，其具有提示前脑无裂畸形的不同特征，由于先天性胰腺发育不全而引起关注。患者在出生后的最初几天或几周内出现 1 型糖尿病，以及需要补充酶的胰腺外分泌缺陷。两名患者患有宫内生长迟缓（IUGR）且胆囊缺失。2 例患者的脑部影像显示前脑无裂畸形、侧脑室额角发育不良、透明隔缺失和/或胼胝体发育不全或发育不全。其中一名患者（患者 P01）在 3 岁时出现肌肉无力、耳位低、复杂局灶性癫痫发作，并在 9 岁时出现轻度学习困难。Hilbrands et al.（2017）之前报道的第二例患者（P02）在 12 周龄时死亡。她被指出具有畸形特征，包括前额后缩、圆柱形鼻子、轻度距近、左耳发育不良、颧弓发育不良和拇指内收。第三例患者（P03）是一名16岁男孩，就读于师范学校，无发育问题。他有轻度畸形特征，包括枕骨突出、耳朵位置低、上颚高拱和门牙突出（提示 HPE），但未进行脑部成像。

Kruszka et al.（2019）报告了 2 名无关的 HPE 患者。首例患者在妊娠 33 周时出生，妊娠并发 IUGR。他患有胰腺功能不全、1 型糖尿病、外分泌缺陷（需要酶治疗）以及尿崩症。第二名患者没有 IUGR 或胰腺功能不全。两个孩子共同的畸形特征包括小头畸形、眼距过低、内眦赘皮、长人中和凹陷的鼻梁；1 有小耳。其他特征包括全面发育迟缓、张力减退或痉挛、无法行走以及传导性和/或感音神经性听力损失。患者 1 在 16 个月大时死亡。脑部影像显示两名患者均出现半脑叶 HPE。

▼ 遗传

De Franco 等人（2019）和 Kruszka 等人（2019）在 HPE12 患者中发现 CNOT1 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

De Franco等人（2019）在3名无关的HPE12患者中鉴定出CNOT1基因的从头杂合错义突变（R535C；604917.0001）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的亲本 DNA 样本中并未发现。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但小鼠中突变的产生导致了与患者中所见相似的异常（参见动物模型）。

Kruszka 等人（2019）在 2 名不相关的 HPE12 患者中发现了杂合的从头 R535C 突变。通过外显子组测序发现该突变，并通过桑格测序证实；这些患者是从 134 名患有 HPE 的亲子三人组中确定的，他们接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。对妊娠第 8.25 天的小鼠胚胎进行的原​​位杂交研究表明，在初级神经形成过程中，Cnot1 在神经外胚层和神经褶皱的间充质中都有表达。研究结果证实，该基因在前脑分裂的关键时期表达，从而为其在该疾病中的作用提供了证据。

▼ 动物模型

De Franco et al.（2019）生成了一个在CNOT1中携带R535C突变的小鼠系。杂合子小鼠的出生频率低于预期，但没有明显的表型，而突变的纯合性是胚胎致死的。E14.5纯合突变胚胎分析显示胰腺小、脑外畸形、眼部缺陷（主要是缺损）和水肿。这些异常与胰腺组织基因表达的变化有关，包括Shh（600725）的增加和Pdx1（600733）、Hnf1B（189907）和Ptf1A（607194）的减少，所有这些都被认为发挥了作用在胰腺发育中。