远端关节畸形,3 型

有证据表明远端关节弯曲症 3 (DA3) 是由染色体 18p11 上PIEZO2 基因 ( 613629 )的杂合突变引起的。

▼ 说明
DA3 或 Gordon 综合征通过身材矮小和腭裂与其他远端关节姿势不同(Bamshad 等人的总结,2009 年)。

有 2 种与 DA3 特征重叠的综合征也是由 PIEZO2 中的杂合突变引起的:远端关节弯曲 5 型(DA5;108145)和 Marden-Walker 综合征(MWKS;248700),它们的区别在于存在眼部异常和分别是智力低下。麦克米林等。(2014)建议这 3 种疾病可能代表相同条件的可变表达。

有关远端关节弯曲的表型描述和遗传异质性的讨论,请参见 DA1 ( 108120 )。

▼ 临床特点
戈登等人。(1969)描述了 3 代 6 名受影响的人(3 名男性,3 名女性)。所有 3 种异常都存在于 2 人中,而其他 4 人具有 3 种异常中的 1 或 2 种。在 6 名受影响的患者中,马蹄足有 5 名,弯曲脚有 4 名,腭裂有 3 名。提供了一份有用的弯曲脚综合征列表。希金斯等人。(1972)研究了一位父亲和两个患有相同综合症的孩子。大儿子的上颚有几个洞,弯曲,和轻微的足部畸形,而最小的孩子有悬雍垂分叉,弯曲,脚异常,但没有腭裂;父亲有翘指和足部异常,无腭裂。Halal 和 Fraser (1979)的 5 代亲属报告证实了该综合征. 与男性相比,女性的外显率降低更多,而腭裂是最不常见的特征。萨伊等人。(1980)描述了一个零星的案例。Robinow 和 Johnson (1981)报道了受影响的母女。

霍尔等人。(1982)将 Gordon 综合征称为“远端关节弯曲,IIA 型”;他们认为第一份报告是Moldenhauer (1964) 的报告,并且在Krieger 和 Espiritu (1972)的案例中可能存在同样的障碍。Moldenhauer (1964)描述了一个家庭 3 代的 4 名女性患有他称之为尼尔森综合征的病症。特征是身材矮小、上睑下垂、腭裂、弯曲、翼状胬肉和脊椎异常。生育能力正常。约安等人。(1993)报道了一个有 5 代受影响成员的亲属。他们指出外显率降低和女性携带者是戈登综合征的一个主要特征。

Schrander-Stumpel 等人。(1993)描述了一个荷兰家庭中关节弯曲、眼肌麻痹和视网膜病变的孤立病例。患者出生时手指僵硬,双侧畸形足。深陷的眼睛、三角形的脸和突出的耳朵从很小的时候就很明显。17 岁时,他的眼球水平和垂直运动受限,背​​部僵硬,走路僵硬,前倾的驼背肩膀和漏斗胸。手指很长,完全没有指骨褶皱,屈曲仅限于约 30 度。两个视网膜黄斑均存在异常色素沉着。

Becker 和 Splitt (2001)报告了一位母亲和 2 名患有远端关节弯曲和腭裂的受影响儿童,并提出 Gordon 综合征和 Aase-Smith 综合征之间存在临床重叠 ( 147800 )。受影响的家庭成员都没有 Dandy-Walker 畸形,但Becker 和 Splitt (2001)认为这可能是 Gordon 综合征的一个可变特征。

阿里施等人。(2017)报道了一名父亲和 2 个儿子表现出多处挛缩,涉及掌指和指间关节以及肘、肩、膝和踝关节,他们也有马蹄内翻足、身材矮小、悬雍垂分叉或腭裂,以及独特的面部表型,包括上睑下垂。此外,还存在轻度智力障碍和精神运动发育延迟。在小儿子中,在妊娠 13 周时的产前超声检查显示多发性关节弯曲,显示手腕和肘部弯曲以及双侧马蹄内翻足。

李等人。(2018)报道了一个 3 代中国家庭的 4 名受影响的分离远端关节弯曲的成员。先证者 (II5) 是一名 37 岁男性,先天性双侧和第 5 指的对称性挛缩。其他 3 名受影响的成员有仅限于远端指骨的轻度挛缩。所有人都身材矮小,马蹄足。没有人有腭裂或眼/面部异常。李等人。(2018)临床诊断该家族的表型为 DA1(见108120)。

▼ 分子遗传学
麦克米林等。(2014)研究了12个家庭与DA3即刚与远侧关节弯曲或其他先天性挛缩性疾病,包括TPM2(相关基因阴性突变190990),TNNT3(600692),TNNI2(191043),MYH3(160720),和CHRNG(100730)。5 个家族的外显子组测序揭示了其中 4 个家族中 PIEZO2 基因(R2686H;613629.0003)中反复错义突变的杂合性,包括最初由Becker 和 Splitt (2001)报道的家族。第五个先证者是 PIEZO2 中 8 bp 缺失的杂合子 ( 613629.0005)。使用分子倒置探针在另外 7 个 DA 家族中进行靶向测序,揭示了另外 5 个家族对于复发性 R2686H 突变是杂合的。此外,2 名被诊断为 DA5 的先证者,其中 1 名是Schrander-Stumpel 等人描述的荷兰患者。(1993)是 R2686H 的杂合子。先证者均无腭裂或悬雍垂裂;然而,鉴于 DA3 中腭裂的外显率降低,McMillin 等人。(2014)建议 2 例的正确诊断是 DA3 而不是 DA5。注意到具有重叠特征的 3 种综合征,DA3、DA5 和 MWKS,都是由 PIEZO2 基因杂合突变引起的,McMillin等人。(2014) 提出它们具有共同的发育机制,并且可能代表相同条件的可变表达性。

在 DA3 的父亲和 2 个儿子中,Alisch 等人。(2017)对 PIEZO2 基因进行了测序,并确定了复发性 R2686H 突变的杂合性。作者指出,该家族中受影响的个体表现出轻度智力障碍和精神运动延迟,表明 DA3 和 MWKS 之间存在表型重叠。

在隔离远端关节弯曲 3 型的中国家庭的受影响成员中,Li 等人。(2018)确定了 PIEZO2 基因错义突变的杂合性 (R2718Q; 613629.0017 )。通过外显子组测序发现并通过 Sanger 测序证实的突变与家族中的疾病分离。在几个公共变体数据库中都没有发现它。

▼ 命名法
霍尔等人。(1982)将 Gordon 综合征称为 IIA 型远端关节弯曲 (DAIIA);巴姆沙德等人。(1996)提出了远端关节姿势的修订和扩展分类,并将 DAIIA 称为 DA3。

DAIIA 不同于 DA2A ( 193700 ),后者也称为弗里曼-谢尔顿综合征。

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