NAD(P)H 脱氢酶、醌 2; NQO2

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  • NAD(P)H:甲萘二酮氧化还原酶 1、二恶英诱导酶 2;NMOR2

HGNC 批准的基因符号:NQO2

细胞遗传学定位:6p25.2 基因组坐标 (GRCh38):6:2,999,893-3,019,754(来自 NCBI)

▼ 描述
NQO2 (EC 1.10.99.2) 是一种黄素蛋白,可催化各种醌、氧化还原染料和维生素 K 甲萘醌的 2 电子还原。NQO2 主要使用二氢烟酰胺核苷 (NRH) 作为电子供体(Wu 等人总结,1997)。

▼ 克隆和表达
Jaiswal 等人。(1988) 描述了编码二恶英诱导型胞质形式的人 NAD(P)H:醌氧化还原酶 (NQO1; 125860) 的 cDNA。贾斯瓦尔等人。(1990) 克隆了编码这种氧化还原酶第二种形式 NQO2 的 cDNA 克隆。它是通过与 NQO1 cDNA 探针杂交筛选人肝脏 cDNA 文库来分离的。推导的 231 个氨基酸的 NQO2 蛋白的计算分子量为 25.95 kD,与肝细胞质 NQO1 蛋白有 49% 的相似性。

Jaiswal (1994) 使用 Northern 印迹分析检测到单个 1.2-kb NQO2 转录物在多个人体组织中的可变表达,其中在骨骼肌中表达最高,在胰腺和胎盘中很少或没有表达。

盖克瓦德等人。(2009) 指出 NQO2 普遍表达。

▼ 基因功能
Jaiswal (1994) 通过对转染的 COS-1 细胞中表达的人 NQO2 进行体外分析,发现 NQO2 催化硝基苯氮丙啶抗肿瘤类似物的硝基还原。然而,与NQO1不同,NQO2不能有效地还原DCIP(2,6-二氯苯酚吲哚酚)和甲萘醌。

吴等人。(1997) 发现 NQO2 与 NQO1 一样,作为二聚体发挥作用,每个 26 kD 亚基有 1 个 FAD 修复基团。NRH 是 NQO2 介导的甲萘醌和 DCIP 2 电子还原的有效电子供体;然而,NADH 是一种较差的电子供体。NQO2 不会还原 1-电子受体,例如铁氰化钾。NQO2 还催化甲基红和细胞毒性化合物 CB 1954(5-(氮丙啶-1-基)-2,4-二硝基苯甲酰胺)的 4 电子还原。NQO2 对 NQO1 的典型抑制剂具有耐药性,并且对不同组的黄酮抑制剂敏感,包括槲皮素(NRH 的竞争性抑制剂)。

雌激素被代谢为反应性儿茶酚雌激素醌,这些醌可以使 DNA 脱嘌呤,导致致癌突变。Gaikwad 等人使用质谱法。(2009)表明NQO2可以结合雌酮-3,4-醌(E1-3,4-Q)和雌二醇-3,4-醌(E2-3,4-Q)。初步动力学研究表明,NQO2 比 NQO1 更快地减少和灭活雌激素醌。通过紫外和液相色谱-串联质谱测定证实了 NQO2 对 E1-3,4-Q 和 E2-3,4-Q 的还原。雌激素和褪黑激素均与NQO2结合,但褪黑激素不影响NQO2对雌激素醌的还原作用。

▼ 基因结构
通过 Southern blot 分析,Jaiswal 等人。(1990) 证明了单个人类 NQO2 基因的存在,跨度约为 14 至 17 kb。

Jaiswal (1994) 确定 NQO2 基因包含 7 个外显子,长度为 20 kb。第一个外显子是非编码的。启动子区域包含一个修饰的 TATA 盒、2 个 CCAAT 盒、4 个 SP1 (189906) 结合位点、一个抗氧化反应元件 (ARE) 和 3 个异生素反应元件 (XRE)。


Jaiswal 等人通过对啮齿动物/人类体细胞杂交体的研究,进行了绘图。(1990) 将 NQO2 基因定位到染色体 6pter-q12。Jaiswal 等人通过荧光原位杂交。(1999) 将 NQO2 的定位范围缩小到染色体 6p25。

▼ 分子遗传学
Yu 等人在一项针对 893 名中国乳腺癌患者和 711 名中国无癌症对照者的医院研究中。(2009) 对 NQO2 基因的 11 个多态性进行了基因分型,该基因编码 NRH:醌氧化还原酶-2,对雌激素衍生的醌具有酶活性,并且能够稳定 p53 (TP53; 191170)。作者发现乳腺癌的发病率与 29 bp 插入/缺失多态性(29 bp I/D;p = 0.0027;OR,0.76)和 rs2071002 SNP(+237A-C;p = 0.0031;OR,0.80)之间存在显着相关性,这两者均位于 NQO2 启动子区域内。研究结果在第二组中国人群中得到了重复,其中包括 403 名家族性/早发性乳腺癌患者和 1,039 名对照者。风险降低与 29 bp-I/D 的 D 等位基因和 rs2071002 的 +237C 等位基因相关。NQO2 内的易感性变异与野生型 p53 乳腺癌显着相关。29 bp 插入等位基因引入了转录抑制子 Sp3 结合位点,作者证明 rs2071002 的 237A 等位基因废除了转录激活子 Sp1 结合位点。实时PCR检测显示,具有保护性基因型的正常乳腺组织中NQO2 mRNA的表达水平显着高于具有风险基因型的正常乳腺组织。于等人。(2009)提出NQO2是乳腺癌的易感基因。实时PCR检测显示,具有保护性基因型的正常乳腺组织中NQO2 mRNA的表达水平显着高于具有风险基因型的正常乳腺组织。于等人。(2009)提出NQO2是乳腺癌的易感基因。实时PCR检测显示,具有保护性基因型的正常乳腺组织中NQO2 mRNA的表达水平显着高于具有风险基因型的正常乳腺组织。于等人。(2009)提出NQO2是乳腺癌的易感基因。

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