抗坏血酸淀粉酶,α; DTNA

  • DYSTROBREVIN
  • 营养不良蛋白相关蛋白 3;DRP3
  • D18S892E

HGNC 批准的基因符号:DTNA

细胞遗传学位置:18q12.1 基因组坐标 (GRCh38):18:34,493,312-34,891,844(来自 NCBI)

▼ 克隆与表达

Sadoulet-Puccio 等人通过在 EST 数据库中搜索新型抗肌营养不良蛋白 (300377) 相关基因,然后筛选成人大脑和骨骼肌 cDNA 文库。(1996)克隆抗坏血酸。抗肌营养不良蛋白基因中最大的 ORF 显示与抗肌营养不良蛋白富含半胱氨酸和 C 末端结构域有 50% 同源性,与加州鱼雷电器官突触后膜中发现的磷蛋白有 84% 同源性。五个不同的 mRNA 转录物优先在不同的组织中表达。

纽维等人。(2001) 指出小鼠骨骼肌中有 3 种 Dtna 亚型表达。最长的异构体 Dtna1 包含一个 N 端 EF-hand 区域,随后是锌结合 ZZ 结构域、一个肌肉表达的可变区、2 个卷曲螺旋区域和一个带有酪氨酸磷酸化基序的 C 端结构域。Dtna1 还具有 2 个与可变区重叠的肌营养蛋白(参见 SNTA1;601017)结合位点和与第一个卷曲螺旋结构域重叠的肌营养不良蛋白结合位点。Dtna2 缺乏部分 C 端结构域,包括酪氨酸磷酸化基序,Dtna3 缺乏可变区和卷曲螺旋结构域。

▼ 基因结构

萨杜莱特-普乔等人。(1997) 确定 DTNA 基因包含 23 个外显子,跨度至少 180 kb。抗坏血酸蛋白的三个不同的 C 末端是由 3 个外显子相互排斥的 mRNA 剪接产生的。两个交替剪接的外显子(外显子 11A 和 12)专门用于横纹肌。抗肌营养不良蛋白和抗肌营养不良蛋白基因组组织的比较表明,这两个基因的基因组结构具有显着相似性,暗示着祖先或进化关系。

▼ 测绘

库拉纳等人。(1994) 通过 FISH 将 DTNA 基因对应的 EST 映射到染色体 18q12.1-q12.2。

安布罗斯等人。(1997) 将抗坏蛋白的小鼠同源物映射到近端小鼠 18 号染色体上。

▼ 基因功能

肌营养不良蛋白相关蛋白复合物(DPC)位于肌膜,可分为 3 个亚复合物:肌营养不良蛋白聚糖复合物、肌聚糖复合物和细胞质复合物。最后一个由 2 个蛋白质家族组成:syntropins 和dystrobrevin。梅辛格等人。(1997) 发现抗抗肌营养不良蛋白抗体对正常骨骼肌的肌膜进行染色,表明抗肌营养不良蛋白与肌营养不良蛋白和肌营养不良蛋白相关蛋白复合物共定位。相比之下,杜氏肌营养不良症患者的肌肉中抗肌营养不良蛋白膜染色严重减少,并且由于一种或全部肌聚糖成分丢失而导致肢带型肌营养不良症患者的肌聚糖膜染色也显着减少(例如,LGMD2C;253700)。在患有其他形式的肢带型肌营养不良症的患者以及其他神经肌肉疾病患者中观察到正常的抗肌萎缩蛋白染色,其中肌营养不良蛋白和肌营养不良蛋白相关蛋白复合物的其余部分正常表达(例如,LGMD2A;253600)。他们的结果表明,肌营养不良蛋白缺乏是与肌营养不良蛋白和肌营养不良蛋白相关蛋白相关的营养不良的普遍特征。这是第一个迹象表明肌营养不良蛋白相关蛋白复合物的细胞质成分可能参与肢带型肌营养不良症的发病机制。他们的结果表明,肌营养不良蛋白缺乏是与肌营养不良蛋白和肌营养不良蛋白相关蛋白相关的营养不良的普遍特征。这是第一个迹象表明肌营养不良蛋白相关蛋白复合物的细胞质成分可能参与肢带型肌营养不良症的发病机制。他们的结果表明,肌营养不良蛋白缺乏是与肌营养不良蛋白和肌营养不良蛋白相关蛋白相关的营养不良的普遍特征。这是第一个迹象表明肌营养不良蛋白相关蛋白复合物的细胞质成分可能参与肢带型肌营养不良症的发病机制。

吉田等人。(2000)发现dystrobrevin的N末端一半参与与肌聚糖-肌跨复合物的关联。作者假设肌聚糖-肌跨复合物通过与抗肌萎缩蛋白相关的 α-肌营养蛋白 (601017) 与信号蛋白神经元一氧化氮合酶 (163731) 连接。

哺乳动物抗坏血酸基因编码几种在不同组织(包括大脑和肌肉)中表达的蛋白质亚型。布莱克等人。(1998) 报道了一种抗肌营养不良蛋白,他们将其命名为 β-抗肌营养不良蛋白 (602415),这是一种与抗肌营养不良蛋白相关的蛋白质,在大脑和其他组织中大量表达,但在肌肉中未发现。肌肉中的抗坏血酸被命名为α-抗坏血酸。

Newey 等人使用酵母 2-杂交分析和转染 COS-7 细胞的免疫共沉淀分析。(2001) 表明小鼠中间丝蛋白合丝蛋白 (SYNC1; 611750) 与小鼠 Dtna1 和 Dtna2 相互作用。Dtna 和 Syncoilin 共定位于骨骼肌的神经肌肉接头处。纽维等人。(2001) 得出结论,DTNA 提供了肌营养不良蛋白复合物和神经肌肉接头处的中间丝网络之间的联系。

▼ 分子遗传学

左心室致密化不全 1

在一个患有左心室致密化不全-1 (LVNC1; 604169) 的 4 代日本家庭中,Ichida 等人。(2001) 分析了 DTNA 基因,并在受影响的成员中鉴定出了错义突变 (P121L; 601239.0001) 的杂合性,而这种杂合性在未受影响的家庭成员或 300 名年龄和性别匹配的对照中未发现。

在一名被诊断为 LVNC 的 39 岁男性中,排除了 8 个候选基因的突变,Cao 等人。(2017) 通过 Sanger 测序鉴定出 DTNA 基因 (N49S; 601239.0002) 中的杂合错义突变。在 NHLBI ESP 或 1000 个基因组计划数据库或 400 个种族匹配的对照中未发现该突变。过度表达带有 N49S 突变的 Dtna 的心脏特异性转基因小鼠模型被发现患有进行性心肌病,其特征是左心室扩张和变薄、心脏收缩功能障碍以及与年龄相关的左心室小梁过度化。

关联待确认

有关 DTNA 基因变异与梅尼埃病易感性之间可能关联的讨论,请参阅 156000。

▼ 等位基因变异体(2 个选定示例):

.0001 左心室致密不全 1
DTNA,PRO121LEU

Ichida 等人在患有左心室致密化不全-1 (LVNC1; 604169) 的 4 代日本家庭的 6 名受影响成员中进行了研究。(2001) 鉴定了 DTNA 基因外显子 3 中 362C-T 转变的杂合性,导致 pro121 到 leu (P121L) 的取代。蛋白质序列分析预测,P121L 取代将导致 α 螺旋减少 2 个氨基酸,并去除该蛋白质这部分中的环,该部分编码钙结合 EF-hand 结构域,可能导致显着的二次结构变化。除了 LVNC 之外,6 名受影响的家庭成员中有 5 名患有其他先天性心脏缺陷,主要是一种或多种室间隔缺损。在未受影响的家庭成员或 300 名年龄和性别匹配的对照(其中 200 名日本人和 100 名白种人)中未发现该突变。

.0002 左心室致密不全 1
DTNA,ASN49SER

在一名被诊断为左心室致密化不全(LVNC1;604169)的 39 岁男性中,排除了 8 个候选基因的突变,Cao 等人。(2017) 鉴定了 DTNA 基因中的杂合 c.146A-G 转变,导致 WW 结构域中高度保守的残基发生 asn49 到 Ser (N49S) 的取代。在 NHLBI ESP 或 1000 个基因组计划数据库或 400 个种族匹配的对照中未发现该突变。过度表达带有 N49S 突变的 Dtna 的心脏特异性转基因小鼠模型被发现患有进行性心肌病,其特征是左心室扩张和变薄、心脏收缩功能障碍以及与年龄相关的左心室小梁过度化。

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