雷诺-克拉斯综合征； MRXSRC

精神发育迟滞，X 连锁 49； MRX49
精神发育迟滞，X 连锁 15； MRX15

有证据表明雷诺-克拉斯综合征（MRXSRC）是由染色体 Xp22 上的 CLCN4 基因（302910）突变引起的。

▼ 说明

雷诺-克拉斯综合征是一种 X 连锁智力发育障碍，其特征是边缘至严重的智力障碍和语言发育受损。其他特征包括行为问题、精神疾病、癫痫发作（不同形式）、进行性共济失调、大脑异常和面部畸形。一些杂合女性不受影响，而其他杂合女性则受到与男性相似的严重程度影响（Palmer 等人（2018）总结）。

▼ 临床特征

雷诺等人（1996）报道了一个法国家庭（MRX15），其中 2 代有 5 名男性患有非综合征性 X 连锁智力低下。有3名活着的病人，都是成年人。特征包括先天性和随后的肌张力低下、迟发性运动迟缓以及严重的精神缺陷，伴有言语不佳或缺失。这些患者的身材也属于中等偏瘦，并且患有脊柱侧弯。 2人患有斜视。没有人出现癫痫发作。一名患者的脑成像显示皮质萎缩，但另一名患者的脑成像正常。家庭中没有受影响的女性。帕尔默等人（2018）重新研究了 Raynaud 等人报告的 MRX15 家族（他们的家族 C）（1996）并指出所有受影响的男性都有严重到严重的智力障碍和各种行为困难，包括焦虑、坚持和多动。据报道，两名女性杂合子未受影响。

克拉斯等人（1997）报道了一个家族（MRX49），其中 2 代有 5 名男性患有非特异性智力低下。智力障碍从轻度到中度不等，一些人就读于特殊学校。所有人的早期发育都出现延迟，而且大多数人的言语能力都很差。两名专性女性携带者有轻度智力障碍和/或行为问题。帕尔默等人（2018）提供了 Claes 等人报告的 MRX49 家族（其 A 家族）的最新临床信息（1997）。最初报告为患有边缘至严重智力障碍的受影响男性被重新分类为具有更严重程度的智力障碍。这些男性表现出各种行为困难，包括攻击性爆发和自闭症特征，其中一人患有失神癫痫症。语言发展迟缓是值得注意的。一名必然的女性携带者有轻度智力障碍，另一名据报道智力正常但有自闭症行为。

维拉玛等人（2013）报道了一名 14 个月大的男孩，患有严重发育迟缓，并出现癫痫性脑病。 4 个月大时，他出现难治性复杂部分性癫痫发作并伴有继发性全身性癫痫发作。其他特征包括小头畸形、精神运动发育迟缓、肌张力低下和肌张力障碍。

胡等人（2016）报道了来自 3 个无关家庭（N70、AU27 和 AU4）的 13 名男性患有智力障碍。一些患者还出现肌张力低下、癫痫发作、行为异常和痉挛。 1户有1名女性患病。在 1 个家庭中，受影响的人面部特征粗糙。帕尔默等人（2018）报告了这些家庭的最新临床信息。 E 家庭（AU27）中的一名 16 岁受影响男性自婴儿期起患有肌张力低下和复杂的部分性癫痫发作，卡马西平治疗有反应。他不被认为是畸形的，而且笨拙且容易疲劳。 E 家庭中 3 名经临床评估受影响的男性患有从抑郁症到双相情感障碍等行为和精神疾病。据报道，四名女性专性携带者智力正常，没有精神疾病。 Palmer 等人的 F 族（AU4）（2018）是一个英澳混血大家庭，有 7 名受影响的男性和 5 名杂合女性。所有受影响的男性均患有癫痫症，其中 4 名男性患有婴儿期癫痫性脑病表型，与癫痫相关死亡和轻度至重度智力障碍相关。据报道，三名男性有行为问题，包括攻击性爆发和类似自闭症的兴趣受限，其中一名被诊断患有双相情感障碍。这个家庭中最年长的幸存男性患有进行性疾病。他在三十多岁的时候就失去了语言能力，并出现了截瘫，进而演变成四肢瘫痪的严重痉挛和肌肉萎缩。 66 岁时进行的 MRI 显示显着的大脑和小脑萎缩，并伴有显着的白质损失。 5 名女性杂合子中的 3 名无症状。一名（IV:4）患有成人发病的精神疾病，并因抗精神病药物继发迟发性运动障碍。另一名杂合子女性（IV：5）受到严重影响，患有婴儿期癫痫性脑病，对治疗有抵抗力，严重智力障碍和进行性神经功能恶化。 42 岁时的 CT 扫描显示脑室扩大和脑沟突出。染色体微阵列分析、全基因组测序和 X 染色体失活研究并未揭示对她的诊断的其他解释。据报道，D 家庭（N70）中的一名受影响男性患有中度智力障碍和焦虑，但没有神经系统症状或癫痫发作。没有关于该家庭女性成员的信息。

帕尔默等人（2018）描述了 10 个先前未报告的家庭，并回顾了 6 个先前报告的因 CLCN4 突变而导致 X 连锁智力障碍的家庭，其中包括 5 名患有新发变异的女性。在 29 名半合子男性中，1 名患有边缘性智力障碍，7 名患有轻度智力障碍，9 名患有中度智力障碍，12 名患有严重/极重度智力障碍。29 名男性中有 15 名患有癫痫症，其中 8 名患有癫痫症，其中 8 名患有顽固性癫痫。据报道存在行为或精神健康障碍19 人中有 64% 的人报告有异常 MRI 发现（皮质萎缩、胼胝体发育不全或白质高信号）。来自 2 个家庭的 4 名男性出现进行性神经系统症状，包括共济失调和/或下肢痉挛。老年男性常见的畸形特征包括长脸、直鼻子和突出的尖下巴，下巴变得更加“方形”。随着年龄的增长，中面部相对平坦。面部特征不被认为是年轻男性的特征。具有遗传性 CLCN4 变异的杂合女性的表型是可变的，从不受影响（16/18）到轻度或重度智力障碍（2/18）。对受严重影响的女性进行的 X 线失活研究没有提供任何信息。 5 名具有 CLCN4 新生突变的杂合女性具有更严重的表型，与半合子男性的表型一致。 1 名患有边缘性智力障碍，2 名患有中度智力障碍，2 名患有严重/极重度智力障碍。所有 5 人的语言发育均受到损害。两名女孩患有不同严重程度的癫痫症，两名女孩有自残行为，一名女孩被评估为情绪反应。未在具有新 CLCN4 突变的女性中进行 X 失活研究。

▼ 遗传

Raynaud 等人报告的精神发育迟滞在家庭中的遗传模式（MRX15）（1996）与X连锁隐性遗传一致。

Claes等人报道的精神发育迟滞在家庭中的遗传模式（MRX49）（1997）与 X 连锁显性遗传一致，即 2 名专性女性携带者受到轻微影响。

▼ 测绘

克拉斯等人（1997）在不断增长的非特异性 X 连锁智力低下（XLMR）家族名单中添加了 2 个家族，其中疾病基因座已被定位到 X 染色体上的特定位点。在第一个被命名为MRX49的家庭中，2代中有5名男性患者表现出轻度至中度智力低下。通过对分散在 X 染色体上的 28 个多态性标记进行 2 点连锁分析，发现标记 DXS7107 和 DXS8051 在 theta = 0.0 处的最大 lod 得分为 2.107，将 MRX49 基因座定位在 Xp22.3-p22.2。多点连锁分析显示 X 染色体所有区域的 lod 得分为负。第二个系列被指定为 MRX50（300115）。克拉斯等人（1997）回顾了与 MRX49 定位到同一区域的其他非特异性 XLMR 家族（例如 MRX19、MRX24 和 MRX37），并表明这些可能是等位基因疾病。

Spranger 等人的发现支持了 Xp22.3 区域中非特异性 X 连锁精神发育迟滞基因座（MRX49）的定位（1999）的连续基因综合征，其中包括也涉及 SHOX 基因（312865）和 ASS 基因（300180）的临床特征，该基因对应到该区域。

▼ 分子遗传学

Veeramah 等人对一名患有严重发育迟缓并出现癫痫性脑病的 14 个月大男孩进行了研究（2013）鉴定了 CLCN4 基因中的从头半合错义突变（G544R; 302910.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的。非洲爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，该突变几乎消除了外向整流电流，这与功能丧失一致。该患者是接受全外显子组测序的 10 名具有相似表型的先证者之一。

在 5 个患有 X 连锁智力障碍的无关家庭的受影响男性成员中，包括 Claes 等人报告的 MRX49 家族（1997）和 Raynaud 等人报道的 MRX15 系列（1996），胡等人（2016）鉴定了 CLCN4 基因的半合子突变（302910.0002-302910.0006）。这些突变是通过 X 染色体外显子组测序发现的。其中一个突变导致蛋白质被截短，而另外 4 个突变则为错义突变。爪蟾卵母细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，所有错义突变均导致外向整流 CLCN4 电流显着减少。与对照组相比，小鼠海马神经元中 Clcn4 基因的敲除导致树突分支减少 30%，来自 Clcn4 缺失小鼠的原代神经元也显示出类似但更微妙的变化。研究结果与这些家庭中认知缺陷导致的功能丧失一致。

帕尔默等人（2018）总结了来自 16 个患有综合征性智力障碍的家庭（包括 6 个先前报道的家庭）的 52 名个体的表型和分子遗传信息，以及 CLCN4 基因的突变。在 5 名受影响的女性（参见例如 302910.0007）和 2 名受影响的男性中，突变从头发生。突变谱包括移码、错义和剪接位点变异，以及一个单外显子缺失。

▼ 命名法

人类基因图谱命名委员会（Mulley 等人，1992）提议，如果证明最低 lod 得分为 2.0，则用基因符号（例如 MRX1、MRX2）指定每个新报告的明显独特的 X 连锁智力迟钝（MRX）家族MR 基因座和一个或多个 X 染色体标记之间。