利尿钠肽前体B； NPPB

BNP
脑钠肽，脑型

HGNC 批准的基因符号：NPPB

细胞遗传学位置：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:11,857,464-11,858,945（来自 NCBI）

▼ 基因家族

利钠肽由 3 个结构相关分子组成：心房利钠肽（ANP; 108780）、脑利钠肽（BNP）和 C 型利钠肽（CNP; 600296）。 ANP 和 BNP 主要作为心脏激素，分别主要由心房和心室产生，而编码 CNP 的基因主要在大脑中表达。然而，其他研究表明，培养的内皮细胞和体内血管可产生 CNP，并且各种细胞因子和生长因子可增强 CNP 的产生（Okawa 等人，1994）。

▼ 测绘

ANP 和 BNP 基因在人类染色体 1 和小鼠染色体 4 上紧密连锁（Steinhelper，1993；Yang-Feng 等，1985）。雅顿等人（1995）通过 FISH 和 Southern 印迹分析证实了 1p36 的归属。脉冲场凝胶电泳将 ANP 和 NPPB 置于彼此 50 kb 以内。

▼ 基因功能

坎贝尔等人（2006）在一项针对 252 名患者的研究中发现，可溶性 VCAM1（192225）血清水平升高可预测复发性缺血性中风（601367）。 N-末端 NPPB 的血清水平呈现较小但相似的趋势。与这两种生物标记物水平最低的患者相比，sVCAM1 和 NT-proBNP 水平最高的患者复发缺血性中风的风险是其 3.6 倍。

Marchini 等人使用微阵列分析（2007）表明，携带诱导型 SHOX 基因（312865）的人骨肉瘤和软骨肉瘤细胞系在 SHOX 诱导后显着上调 NPPB 表达。染色质免疫沉淀和报告基因测定证实 SHOX 结合并激活 NPPB 启动子。人生长板材料的RT-PCR显示SHOX和NPPB共表达，免疫组织化学分析显示这两种蛋白在增殖晚期、肥大前期和肥大软骨细胞中表达。马尔基尼等人（2007）得出结论，NPPB 是骨骼中 SHOX 的下游效应器。

Mishra 和 Hoon（2013）表明，神经肽 NPPB 在表达 TRPV1（602076）的神经元子集中表达，并发现 Nppb 缺失小鼠选择性地丧失几乎所有对瘙痒诱导剂的行为反应。当对野生型和 Nppb 缺失小鼠进行鞘内注射时，Nppb 会引发强烈的抓挠，这表明这种神经肽从体感神经元释放时会引起瘙痒。瘙痒反应被毒素介导的 Nppb 受体表达细胞消融所阻断，但第二种神经肽，胃泌素释放肽（GRP；137260），仍然在毒素处理的动物中诱导强烈的反应。 Mishra 和 Hoon（2013）得出结论，他们的结果定义了初级瘙痒神经元，将 Nppb 描述为一种瘙痒选择性神经肽，并揭示了这种专用神经元通路的接下来的 2 个阶段。

▼ 分子遗传学

通过数量性状基因座分析，Devoto 等人（2001）发现染色体区域 1p36 可能参与骨矿物质密度的测定（BMD；参见 BMND3, 606928）。由于 NPPB 基因位于该候选区域内，其过度表达会导致转基因小鼠骨骼过度生长，Kajita 等人（2003）分析了 378 名日本绝经后妇女的 NPPB 基因核苷酸变异与桡骨骨矿物质密度之间的关联。他们发现 NPPB 基因的 -381T-C 变异与径向 BMD 存在显着关联。纯合T等位基因携带者的BMD值最低，纯合C等位基因携带者的BMD值最高，杂合个体的径向BMD值中等，表明存在剂量效应。在一项为期 5 年的随访研究中，加速骨质流失也与 -381T 等位基因相关。结果表明，NPPB 的变化可能是绝经后骨质疏松症的重要决定因素，部分通过加速绝经后骨质流失的机制实现。

▼ 动物模型

纵向骨生长是由软骨生长板的软骨内骨化过程决定的，软骨生长板位于椎骨和长骨的两端，涉及许多全身激素和局部调节剂。如前所述，ANP 和 BNP 是分别主要由心房和心室产生的心脏激素。 C 型利钠肽存在于多种组织中，充当局部调节剂。这些肽可以通过激活 2 个鸟苷酸环化酶偶联的利尿钠肽受体亚型 GC-A 和 GC-B 来影响体液稳态和血压控制。苏达等人（1998）报道了过度表达 BNP 的转基因小鼠骨骼明显过度生长。血浆 BNP 浓度升高的转基因小鼠表现出骨骼变形，其特征是驼背、四肢和爪子拉长以及尾巴弯曲。骨异常是由于软骨内骨化的高周转伴随着生长板的过度生长造成的。使用胚胎小鼠胫骨的体外器官培养进行的研究表明，BNP 直接增加软骨原基的高度，从而刺激总纵向骨生长。因此，证明了利尿钠肽的意想不到的作用。在过表达 ANP 的转基因小鼠中没有骨骼缺陷的报道。充血性心力衰竭患者的血浆 BNP 浓度显着升高，达到与 BNP 转基因小鼠相当的范围。 BNP 转基因小鼠的骨骼过度生长可能会被夸大，因为啮齿类动物的生长板长时间保持开放状态。先天性心脏病和脊柱侧凸之间存在关联（Jordan 等，1972；Reckles 等，1975）。苏达等人（1998）推测，当生长板开放时，心脏过度产生 BNP 和/或 ANP 可能会增加先天性心脏缺陷患者的骨骼生长。

为了研究 BNP 的精确功能意义，Tamura 等人（2000）培育了具有 BNP 靶向破坏的小鼠，即 Nppb 缺失小鼠。他们在 Nppb 缺失小鼠的心室中观察到多灶性纤维化病变。没有发现全身性高血压或心室肥厚的迹象。作为对心室压力超负荷的反应，Nppb 缺失小鼠中局灶性纤维化病变的大小和数量增加，而在野生型同窝小鼠中未发现局灶性纤维化病变。这项研究将 BNP 确定为体内心肌细胞衍生的抗纤维化因子，并为其作为心室重塑局部调节剂的作用提供了证据。