心肌细胞增强因子 2A； MEF2A

MADS 框转录增强因子 2，多肽 A

HGNC 批准的基因符号：MEF2A

细胞遗传学位置：15q26.3 基因组坐标（GRCh38）：15:99,565,417-99,716,488（来自 NCBI）

▼ 说明

中胚层前体细胞分化为成肌细胞的过程导致了多种调节肌肉基因表达的组织特异性因子的发现。肌源性基本螺旋-环-螺旋蛋白，包括 myoD（159970）、肌生成素（159980）、MYF5（159990）和 MRF4（159991）是一类已鉴定的因子。 DNA 结合调节蛋白的第二个家族是肌细胞特异性增强因子 2（MEF2）家族。这些蛋白质中的每一种都与许多（如果不是全部）肌肉特异性基因的调控区域中存在的 MEF2 靶 DNA 序列结合。 MEF2 基因是 MADS 基因家族的成员（以酵母交配型特异性转录因子 MCM1、植物同源基因“agamous”和“deficiens”以及人血清反应因子命名） SRF（600589）），这个家族还包括几个同源异型基因和其他转录因子，所有这些都共享一个保守的 DNA 结合域。

▼ 克隆与表达

Pollock 和 Treisman（1991）克隆了 MEF2A 的 cDNA，他们将其指定为 RSRF（与血清反应因子相关）家族的成员。他们描述了该蛋白质的 DNA 结合特性及其在调节生长因子诱导序列和肌肉特异性序列中的潜在作用。 Yu等人也获得了MEF2A cDNA（1992），他用含有多个 MEF2 结合序列拷贝的 DNA 探针筛选了来自股外侧肌的原代人类骨骼肌细胞的表达文库。 mRNA 普遍表达，在骨骼肌、心脏和大脑中表达水平最高。鉴定出 MEF2A 的几种替代剪接变体，预计它们编码不同的蛋白质产物。使用免疫荧光法，在骨骼肌细胞和心肌细胞的细胞核中检测到 MEF2A 蛋白。

▼ 基因功能

于等人（1992）表明 myoD 在非肌肉细胞中诱导 MEF2，但单独表达 MEF2A 不能产生完整的肌肉细胞表型。布莱巴特等人（1993）鉴定了 MEF2 家族的另一个基因（MEF2D; 600663），提出 MEF2A 可能参与肌肉分化的诱导，而 MEF2C（600662）可能参与分化状态的维持。另请参见 MEF2B（600661）。

MADS 结构域转录因子 MEF2 家族的成员不能诱导转染的成纤维细胞中的肌生成，但当与肌源性碱性螺旋环螺旋（bHLH）蛋白 MYOD 或肌细胞生成素共表达时，它们会显着增加肌源性转化的程度，高于使用任一蛋白所见的水平。单独的肌源性 b（HLH）因子。莫尔肯廷等人（1995）证明这种协同性需要MEF2的DNA结合域和生肌bHLH因子之间的直接相互作用，但只有其中一个因子需要反式激活域，并且只有其中一个因子需要与DNA结合。

在哺乳动物发育过程中，电活动促进已建立适当突触连接的神经元的钙依赖性存活。毛等人（1999）表明，钙流入小脑神经元会触发 MKK6（601254）-p38 MAP 激酶（600289）级联的激活，然后 p38 MAP 激酶磷酸化并激活 MEF2。一旦被这种钙依赖性 p38 MAP 激酶信号通路激活，MEF2 就可以调节对新分化神经元存活至关重要的基因表达。这些发现表明，MEF2 是一种钙调节转录因子，并定义了 MEF2 在神经系统发育过程中的功能，该功能不同于之前明确描述的 MEF2 在肌肉分化过程中的功能。

王等人（2003）检测到人增殖平滑肌细胞的细胞核中 MEF2A 蛋白的表达。平滑肌细胞增殖增加与动脉粥样硬化加速相关（Lusis，2000）。

奥谢尔等人（2000）发现 MEF2 和 GEF（SLC2A4RG; 609493）在 GLUT4（SLC2A4; 138190）启动子中各自具有自己的结合位点，共同调节转基因动物中的 GLUT4 表达。

Knight 等人通过测定转染 COS-7 细胞中的报告基因活性（2003）发现GEF、MEF2A和MEF2D各自反式激活GLUT4启动子的活性较弱，但GEF和MEF2A共转染显示出显着更高的活性。 GEF 和 MEF2D 或 MEF2C 共转染不会增加 GLUT4 启动子功能。免疫共沉淀实验表明，GEF 在体外结合 MEF2A 和 MEF2D，并且 MEF2D 干扰 MEF2A 和 GEF 协同相互作用促进的转录激活。

弗拉维尔等人（2006）表明，当海马神经元形成突触时，MEF2 因子以神经元活动和钙调磷酸酶依赖性方式抑制兴奋性突触数量。为了响应神经元活动的增加，钙流入神经元诱导钙/钙调蛋白调节的磷酸酶钙调神经磷酸酶的激活，从而使 MEF2 去磷酸化并激活。当 MEF2 被激活时，会促进一组基因的转录，包括 arc 和 synGAP，这些基因限制突触数量。弗拉维尔等人（2006）得出的结论是，他们的发现定义了一种活动依赖性转录程序，可以在发育过程中控制突触数量。

沙利子等人（2006）报道了小脑皮质突触后颗粒神经元树突爪的形态发生需要转录因子 MEF2A。 MEF2A 的转录阻遏蛋白形式在 lys403 处被苏酰化，可促进树突爪分化。活性依赖性钙信号传导诱导钙调神经磷酸酶介导的 MEF2A Ser408 去磷酸化，从而促进 lys403 从苏酰化转变为乙酰化，从而抑制树突爪分化。沙利子等人（2006）得出的结论是，他们的发现定义了突触后分化的潜在机制，该机制可能调节大脑中活动依赖性突触的发育和可塑性。

Xu等人通过将人MEF2A或小鼠Mef2c表达靶向小鼠心肌细胞（2006）证明，过度表达这些转录因子会导致心肌病或转基因小鼠在压力超负荷后易患更严重的疾病。在培养的心肌细胞中，MEF2A 或 Mef2c 过度表达诱导肌节解体和病灶伸长。 MEF2A 和 Mef2c 都在心脏中编写了相似的基因表达谱，其中包括参与细胞外基质重塑、离子处理和代谢的基因。

刘等人（2007）表明，Mef2 激活小鼠中编码 miR-1-2（610252）和 miR-133a1（610254）的双顺反子前体 RNA 的转录。 Mef2 依赖性增强子在胚胎发生过程中在线性心管中被激活，此后控制整个心脏心房和心室的转录。 Mef2 与 MyoD 一起还在胚胎发生和成年期调节体节肌节和所有骨骼肌纤维中的 miR-1-2/miR-1333a1 基因内增强子。类似的肌肉特异性基因内增强子控制 miR-1-1（609326）/miR-133a2（610255）基因座的转录。

菲佛等人（2010）发现 MEF2 消除突触需要下游功能性 FMRP（FMR1; 309550）。在野生型小鼠神经元中，MEF2 的突触后激活导致突触的结构和功能消除，而 Fmrp 敲除小鼠的神经元中的 MEF2 激活对突触结构或功能没有影响。 FMRP 的突触后表达恢复了 MEF2 依赖性突触消除。免疫共沉淀研究并未表明这两种蛋白质之间存在相互作用，Pfeiffer 等人（2010）表明 FMRP 可能调节 MEF2 转录本的加工、转移或转录，或者涉及其他基因的转录本。 FMRP 在脆性 X 综合征（300624）中发生突变，其特征是树突棘过多，可能是由于兴奋性突触消除缺陷所致。

▼ 基因结构

铃木等人（1996）描述了人类MEF2A基因的分离和结构。蛋白质编码区被10个内含子划分。 3-prime非翻译区长3.7kb并且包含与非洲爪蟾MEF2A的3-prime UTR的一部分高度同源的区域。

▼ 测绘

霍布森等人（1995）使用包括缺失或衍生染色体细胞系的体细胞杂交组 DNA 绘制了 MEF2A 基因，并通过荧光原位杂交（FISH）将其区域化至 15q26，其中 YAC 显示含有 MEF2A。 Martin 等人绘制了 Mef2A 地图（1994）至染色体 7。铃木等人（1996）通过 FISH 将 MEF2A 基因定位到 15q26。他们通过 FISH 分离并定位了部分加工的假基因（MEF2AP）至 1q24-q25。

▼ 分子遗传学

在一个有 13 名患有常染色体显性冠状动脉疾病（ADCAD1; 608320）患者的大家庭中，Wang 等人（2003）在所有受影响成员的 MEF2A 基因（600660.0001）的外显子 11 中发现了 21 bp 的缺失。缺失的 7 个氨基酸在人类、小鼠、猪和 Chamek 蜘蛛猴的 MEF2A 蛋白中是保守的。这个 7 个氨基酸片段也位于 MEF2A 和 MEF2C 共有的保守 C 端区域，该位置对于这 2 种蛋白质的核定位非常重要。王等人（2003）在 50 名散发性 CAD 和/或 MI 患者中没有发现额外的 MEF2A 突变。

比吉奥等人（2004）指出先天性膈疝病例中涉及 15q24-q26 区域的染色体异常相对频繁地发生（142340），并建议 MEF2A 作为一个可能的候选基因。

巴加瓦图拉等人（2004）在 207 名冠状动脉疾病/心肌梗死（CAD/MI）患者中，有 4 名（1.93%）发现了 MEF2A 基因（600660.0002-600660.0004）外显子 7 的 3 个突变。 191 名对照中未检测到突变。这些突变聚集在 MEF2A 的主要转录激活结构域内或附近，导致转录激活活性功能丧失。与显性失活 21 bp 缺失相比，功能丧失突变导致的表型不太严重。

翁等人（2005）分析了300名冠状动脉疾病患者的MEF2A基因的编码序列和剪接位点，没有发现致病突变。然而，他们在 1,800 多个对照中的 3 个中发现了之前发现的 21 bp 缺失，并且对 3 个突变阳性对照的大家族进行基因分型显示，该突变并不与早期 CAD 共分离。翁等人（2005）得出结论，MEF2A 突变不是白种人 CAD 的常见原因，并反对 MEF2A 21-bp 缺失在常染色体显性 CAD 中的作用。

▼ 动物模型

纳亚等人（2002）培育出缺乏 Mef2a 的小鼠，Mef2a 是在出生后心肌中表达的主要 Mef2 基因。大多数缺乏 Mef2a 的小鼠在出生后第一周内突然死亡，并表现出明显的右心室扩张、肌原纤维断裂、线粒体解体和胎儿心脏基因程序激活。少数存活到成年的 Mef2a 缺失小鼠也表现出心脏线粒体缺陷和猝死易感性。 Mef2a 缺失小鼠心脏中 Mef2 依赖性转基因的表达增强，反映了残余 Mef2d 的转录激活。纳亚等人（2002）得出的结论是，Mef2a 在出生后心脏中维持适当的线粒体含量和细胞结构完整性，而其他 Mef2 亚型不能支持这些活动。

普利帕拉查鲁维尔等人（2008）发现 Mef2a 和 Mef2d 在大鼠大脑的整个纹状体中都有强烈的核表达。在大鼠模型中，重复接触可卡因可部分通过 cAMP 依赖性抑制钙调神经磷酸酶（PPP3CA；114105）活性来抑制纹状体 Mef2 活性。 Mef2 活性的降低促进伏隔核中树突棘密度的增加。然而，Mef2控制的树突棘密度增加与可卡因行为敏感性降低相关，这表明树突棘密度增加和敏化行为反应之间的相关性可能是功能上不耦合的过程。

Clark 等人在果蝇中使用配对遗传和计算筛选来识别与感染后代谢稳态紊乱有关的转录调节因子（2013）表明脂肪体内需要 Mef2 来实现合成代谢功能和免疫反应。在健康果蝇中，Mef2 在 thr20 处被磷酸化，并促进其代谢靶点的表达。 Thr20 在感染后去磷酸化，Mef2 与 TATA 结合蛋白（TBP; 600075）结合，结合免疫靶标中的独特 TATA 序列。 Mef2 敲低导致对各种细菌和真菌感染的易感性增加，并损害体液免疫反应和 Toll 受体反应。对 Mef2 的抑制表明，Mef2 是正常脂肪和糖原储存所必需的。克拉克等人（2013）得出结论，Mef2 是成人脂肪体内代谢和免疫之间的关键转录开关。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 冠状动脉疾病，常染色体显性 1
MEF2A，21-BP DEL

在一个分离常染色体显性冠状动脉疾病和急性心肌梗死的大型谱系中（608320），Wang 等人（2003）在 MEF2A 基因的外显子 11 中发现了 7 个氨基酸或 21 bp 的缺失，导致密码子 440 到 446 中 QPPQPQP 的缺失。该突变在该家族的所有受影响成员中都被发现，但没有在未受影响的家庭成员或 119 名对照人群的血管造影结果均正常。

翁等人（2005）对大约 1,800 名没有 CAD 的个体进行了 MEF2A 基因 21 bp 缺失的筛查，并鉴定了 3 名携带者。对 3 个突变阳性对照的 19 名家庭成员进行的基因分型显示，该突变并不与早期 CAD 共分离：3 名具有缺失的老年亲属没有早发 CAD 的证据，2 名患有早发 CAD 的亲属没有该突变。翁等人（2005）反对 MEF2A 21-bp 缺失在常染色体显性 CAD 中的作用。

.0002 冠状动脉疾病/心肌梗死
MEF2A、PRO279LEU

冈萨雷斯等人（2006）分析了一大群西班牙冠状动脉疾病/心肌梗塞（CAD/MI）患者和对照中 MEF2A 基因外显子 7 和 11 的遗传变异。在两组中均检测到由 1250C-T 转变引起的罕见多态性，即 pro279 到 leu（P279L）。与对照组相比，leu279 等位基因携带者患 CAD/MI 的风险是对照组的 3 倍。在对照组中，该等位基因仅在 50 岁以下的人群中发现。

Bhagavatula 等人在 207 名冠状动脉疾病/心肌梗塞（CAD/MI）患者的队列中进行了研究（2004）鉴定出一名 49 岁男性患者及其受影响的父亲为 P279L 替代杂合子，而在 191 名血管造影正常的对照中未发现这种情况。

.0003 冠状动脉疾病/心肌梗死
MEF2A、ASN263SER

Bhagavatula 等人在 207 名冠状动脉疾病/心肌梗塞（CAD/MI）患者的队列中进行了研究（2004）鉴定了 2 名孤立的男性患者，他们的 MEF2A 基因外显子 7 中的 A 到 G 转变是杂合的，导致转录激活域附近出现 asn263 到 Ser（N263S）的取代。在 191 名血管造影正常的对照组中未发现该突变。

.0004 冠状动脉疾病/心肌梗死
MEF2A、GLY283ASP

Bhagavatula 等人在 207 名冠状动脉疾病/心肌梗塞（CAD/MI）患者的队列中进行了研究（2004）鉴定了一位 50 岁女性患者，她的 MEF2A 基因中存在 G 到 A 转变的杂合子，导致转录激活域中的 gly283 到 asp（G283D）取代。在 191 名血管造影正常的对照组中未发现该突变。