严重联合免疫缺陷病、常染色体隐性遗传、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阳性

SCID、T 细胞阴性、B 细胞阴性、NK 细胞阳性

T 细胞阴性（T-）、B 细胞阴性（B-）、自然致命物细胞阳性（NK+）严重联合免疫缺陷（SCID）是由突变引起的重组酶激活基因 RAG1（179615）和 RAG2（179616）。

RAG1 和 RAG2 基因突变还会导致 Omenn 综合征（603554），这是一种表型不太严重的免疫缺陷性疾病。

▼ 说明

严重联合免疫缺陷是指细胞和体液免疫功能缺陷的一组遗传和临床异质性疾病。 SCID 患者在婴儿期出现反复、持续的机会性微生物感染，包括白色念珠菌、卡氏肺囊虫和巨细胞病毒等。实验室分析显示淋巴细胞严重减少，免疫球蛋白减少或缺失。所有类型 SCID 的共同特征是由于 T 细胞发育缺陷而缺乏 T 细胞介导的细胞免疫。如果不进行治疗，患者通常会在生命的第一年内死亡。所有类型 SCID 的总体患病率约为 75,000 名新生儿中就有 1 人（Fischer 等，1997 年；Buckley，2004 年）。

SCID 的遗传异质性

SCID 可分为 2 个主要类别：有 B 淋巴细胞的（B+ SCID）和无 B 淋巴细胞的（B- SCID）。这些组中是否存在 NK 细胞是可变的。

最常见的 SCID 形式是 X 连锁 T-、B+、NK-SCID（SCIDX1; 300400），由染色体 Xq13.1 上的 IL2RG 基因（308380）突变引起。

常染色体隐性SCID包括T-、B-、NK+ SCID，由11p13上的RAG1和RAG2基因突变引起； T-、B+、NK- SCID（600802），由 19p13 上的 JAK3 基因（600173）突变引起； T-、B+、NK+ SCID（IMD104；608971），由 5p13 上的 IL7R 基因（146661）突变引起； T-、B+、NK+ SCID（IMD105；619924），由 1q31-q32 上的 CD45 基因（PTPRC；151460）突变引起； T-、B+、NK+ SCID（IMD19；615617），由 11q23 上的 CD3D 基因（186790）突变引起； T-、B-、NK- SCID（102700）由 20q13 上 ADA（608958）基因突变引起；以及对电离辐射敏感的 T-、B-、NK+ SCID（602450），由 10p13 上的 Artemis 基因（DCLRE1C; 605988）突变引起（Kalman et al., 2004）； T-、B-、NK+ SCID 伴有小头畸形、生长迟缓和对电离辐射敏感（611291），由 2q35 上的 NHEJ1 基因（611290）突变引起。

所有 SCID 患者中大约 20% 至 30% 为 T-、B-、NK+，并且这些患者中大约一半具有 RAG1 或 RAG2 基因突变（Schwarz 等，1996；Fischer 等，1997）。

▼ 临床特征

常染色体隐性 SCID 的早期描述

Glanzmann 和 Riniker（1950）报道了 2 对同胞患有严重感染、念珠菌病、无丙种球蛋白血症和淋巴细胞减少症。 Hitzig 和 Willi（1961）、Hitzig（1968）和 Hitzig 等人（1968）报道了一种先天性免疫缺陷，伴有丙种球蛋白血症和淋巴细胞缺乏或数量减少。当时，这种疾病被称为“瑞士型无丙种球蛋白血症”。以将其与不太严重的布鲁顿无丙种球蛋白血症（300755）区分开来，其中 T 淋巴细胞不受影响。 Nezelof（1992）指出，“瑞士型无丙种球蛋白血症”是由“瑞士型无丙种球蛋白血症”引起的。是一个历史术语，指的是严重联合免疫缺陷，是一种同时伴有丙种球蛋白血症和 T 细胞淋巴细胞减少症的疾病，并不代表单一疾病实体。

Tobler 和 Cottier（1958）报告了患有无丙种球蛋白血症和淋巴细胞减少症的家族，显示常染色体隐性遗传。受影响的患者胸腺较小，淋巴细胞减少，表明腺体胚胎发育失败或停滞。研究结果与“胸腺发育不良”一致（内泽洛夫，1992）。 Good（1964）将隐性无丙种球蛋白血症称为瑞士型。与 X 连锁布鲁顿无丙种球蛋白血症相反，患者对真菌、病毒以及化脓性病原体异常敏感，缺乏迟发型超敏反应，并且表现出抗体产生失败。此外，在布鲁顿无丙种球蛋白血症中通常正常的胸腺非常小，缺乏淋巴细胞和哈萨尔小体。

霍沃斯等人（1967）报道“胸腺发育不全”，现在被称为胸腺发育不良（Nezelof，1992），在生活在马尼托巴省南部的门诺派教徒中很常见。利普西等人（1967）报道了 3 个家庭，其中多名同胞患有无法分类的先天性低丙种球蛋白血症。 3名先证者在生命的前3年内死于肺炎。

T-、B-、NK+ SCID 的描述

斯蒂芬等人（1993）报道了117名SCID患者中的36名患者患有T-、B-SCID。首次住院的平均年龄为 93 天，诊断时的平均年龄为 141 天。所有患者在 3 个月大时均表现出生长障碍。最常见的症状是持续性腹泻、念珠菌病、肺部感染、发烧和机会性感染。最常见的微生物是白色念珠菌、假单胞菌、革兰氏阴性菌、肺孢子菌、链球菌和葡萄球菌。 36 名患者中有 16 名出现严重淋巴细胞减少症（低于 1,000 个细胞/微升）。对于所有未接受造血干细胞移植的患者来说，这种疾病在婴儿期都是致命的。

科尼奥等人（2001）报道了 3 名无关的 T-、B- SCID 患者。其中一名患者的同胞患有 Omenn 综合征（de Saint-Basile 等，1991），另一名患者来自近亲家庭。

▼ 临床管理

德罗尔等人（1993）报道了 SCID 患者经凝集素治疗的 T 细胞耗尽的单倍相容亲本骨髓移植的结果。 21 名患者中有 19 名在移植后 10 至 12 个月内实现了 T 细胞植入。移植后 2 至 8 年，14 名患者中有 10 名 B 细胞功能恢复正常。 24 名患者中有 14 名（58%）在移植后存活 7 个月至 9.8 年。

斯蒂姆等人（1996）报道了成功的骨髓移植治疗一名 1 个月大女孩的常染色体隐性 SCID。捐献者是患者 HLA 不匹配的 6 岁妹妹，她之前接受了父亲的骨髓移植，该骨髓移植有 1 个 HLA 单倍型不匹配，用于治疗相同的病症。年轻女孩的移植物没有耗尽 T 细胞，移植前也没有使用预处理方案。婴儿的迅速着床和移植后的顺利过程表明，姐姐骨髓中的父系 T 细胞已经获得了对相关 HLA 抗原的免疫耐受，从而在不引起移植的情况下重建了年幼孩子的免疫系统。抗宿主病（GVHD；参见 614395）。

▼ 发病机制

库珀等人（1965，1965）表明，SCID（“瑞士型”）负责细胞免疫的胸腺系统和负责免疫球蛋白产生的扁桃体系统均不存在，而布鲁顿型无丙种球蛋白血症仅后者受到影响。

派克等人（1975）发现SCID患者的外周血淋巴细胞和骨髓细胞在正常人胸腺上皮的单层培养物上进行体外培养，导致SCID淋巴细胞与绵羊红细胞形成玫瑰花结。相同的细胞制剂合成了抗原特异性、补体依赖性抗体。研究结果表明，SCID 的缺陷涉及淋巴前体细胞因胸腺缺陷而无法分化，而不是这些细胞的缺陷。

施瓦茨等人（1991）提供了来自 T-、B-SCID 患者的前 B 细胞中 D-J 重链元件异常重组模式的证据，表明人类 SCID 类似于小鼠 SCID（见 600899）。

T-、B-、NK+ SCID 患者的淋巴细胞特异性 RAG1 和 RAG2 基因发生突变，这些突变介导编码可变（V）、多样性（D）和连接（J）片段的基因体细胞重组的初始步骤产生适当免疫功能所需的各种类型的免疫球蛋白和 T 细胞受体。淋巴细胞特异性 RAG 基因切割特定重组信号序列和编码接头之间的双链 DNA，产生平端信号末端和共价密封或“发夹”结构。编码结束。重组机制的故障会导致 T 细胞和 B 细胞发育停滞，从而导致 SCID（Corneo 等，2001）。

Cavadini 等人使用实时 PCR 和免疫组织化学（2005）分析了 2 名 Omenn 综合征患者和 1 名 T-、B-、NK+ SCID 患者胸腺中的自身免疫调节因子（AIRE; 607358）表达，发现与正常对照受试者相比，AIRE mRNA 和蛋白质显着减少。在免疫缺陷患者中未检测到自身抗原胰岛素（176730）、细胞色素 P450 1A2（124060）或脂肪酸结合蛋白（参见 134650）的 mRNA。卡瓦迪尼等人（2005）得出结论，AIRE 表达缺陷发生在以 T 细胞发育异常为特征的严重免疫缺陷中，并表明在 Omenn 综合征中，发育的少数残留 T 细胞克隆可能逃脱阴性选择，然后在外周扩张，导致大规模自身免疫反应。

▼ 分子遗传学

Schwarz 等人在 14 名 T-、B-、NK+ SCID 患者中的 6 名中（1996）鉴定了 RAG1（179615.0001-179615.0004）和 RAG2（179616.0001; 179616.0002）基因中的纯合或复合杂合突变。几位 SCID 患者的未受影响的同胞是带有 1 个 RAG1 或 RAG2 野生型等位基因的杂合子，表明 1 个野生型等位基因足以正常淋巴细胞发育。作者得出结论，RAG 基因的结构突变在人类 SCID 病例中占很大比例。 Corneo 等人在患有 T-、B-SCID 的患者中（2001）鉴定了 RAG2 基因中 2 个突变的复合杂合性（179616.0002; 179616.0008）。一位患有 Omenn 综合征的同胞具有相同的基因型。在另外 2 名无关的 T-、B- SCID 患者中，Corneo 等人（2001）鉴定了 RAG1 基因的突变（179615.0010; 179615.0015）。这两种突变也在 Omenn 综合征患者中被发现。作者得出的结论是，Omenn 综合征的表型表达还需要一个额外的因素。

Tabori 等人在 6 名 T-、B- SCID 患者中，有 4 名患者（2004）鉴定了 RAG2 基因中的突变（参见，例如，179616.0007）。

在来自加拿大西北地区讲阿萨巴斯卡语的印第安人 2 个相关家庭的 3 名患有 T-、B-、NK+ SCID 的儿童中，Xiao 等人（2009）鉴定出 RAG1 基因错义突变的纯合性（179615.0023）。正如预期的那样，患者成纤维细胞对电离辐射的敏感性没有增加。肖等人（2009）指出，这是已知在讲阿萨巴斯卡语的美洲原住民中引起 SCID 的第三个基因，此外还有编码 Artemis 的基因（DCLRE1C; 605988）（引起 SCIDA（602450））和 IL2RG 基因（308380）（引起 SCIDA）。导致 X 连锁形式的 SCID（300400）。

▼ 动物模型

scid 小鼠表现出与 T-、B-SCID 相似的表型，是由 Prkdc 基因（600899）突变引起的，该基因参与 V（D）J 重组（Bosma 等人，1983；Kirchgessner 等人）等，1995）。