肽基精氨酸脱亚氨酶，III 型； PADI3

PDI3

HGNC 批准的基因符号：PADI3

细胞遗传学位置：1p36.13 基因组坐标（GRCh38）：1:17,249,098-17,284,233（来自 NCBI）

▼ 说明

肽基精氨酸脱亚胺酶（EC 3.5.3.15）通过在钙离子存在下将精氨酸转化为瓜氨酸来催化蛋白后修饰。

▼ 克隆与表达

Kanno 等人在培养的角质形成细胞 cDNA 文库上使用 RT-PCR，然后进行 5-prime 和 3-prime RACE（2000）分离出编码PDI3的全长cDNA。推导的 664 个氨基酸、富含半胱氨酸的蛋白质与绵羊和啮齿动物蛋白质大约 85% 相同。质谱分析显示 PDI3 是一种 75 kD 的蛋白质，接近预测的大小。蛋白质印迹分析和免疫荧光显微镜显示在毛囊和毛角质层中表达，在培养的角质形成细胞中低水平表达，在表皮中弱表达，在毛囊中与聚丝蛋白（FLG；135940）共定位，并与毛玻璃蛋白（TCHH；190370）共定位在内根鞘中。菅野等人（2000）得出结论，PDI3 是毛囊中的主要异构体，并且可能在头发和毛囊形成过程中调节头发结构蛋白，例如 THH。

▼ 基因功能

Kanno 等人的泛函分析（2000）表明PDI3将丝聚合蛋白中的精氨酸转化为瓜氨酸的速度比在毛玻璃蛋白中的转化速度更快。

▼ 测绘

在寻找与类风湿关节炎易感性相关的基因座的过程中（180300），Suzuki 等人（2003）从序列数据中发现4个肽基精氨酸脱亚胺酶位点PADI1（607934）、-2（607935）、-3和-4（605347）位于1p36上。 Iida 和 Nakamura（2004）将作业细化为 1p36.13。

▼ 分子遗传学

无法梳理的头发综合症1

在一个来自英国的家庭中，4 名同胞中有 2 名患有不可梳理的头发综合症（UHS1; 191480），U. Basmanav 等人（2016）鉴定了 PADI3 基因中错义突变（A294V; 606755.0001）的纯合性。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。对另外 17 名不同种族背景的 UHS 患者进行 PADI3 测序，发现其中 8 名患者存在纯合或复合杂合突变（606755.0002-606755.0004）。其中两名患者之前已有报道（Nissen 和 Svendsen，2013 年；Novoa 等人，2012 年）。 HaCaT 细胞中的免疫荧光研究显示野生型 PADI3 在细胞质中呈弥漫性均匀分布，而所有突变蛋白在整个细胞质中形成大的聚集体。其他研究表明，突变形式要么没有活性，要么活性很弱。

Drivenes 等人对一名患有 UHS1 的 3 岁女孩进行了研究（2022）鉴定了先前鉴定的 PADI3 基因中 A294V 突变的纯合性。

关联待确认

马尔基等人（2019）对 16 名患有中央离心性瘢痕性脱发（CCCA；参见 618352）的非洲血统女性进行了外显子组测序，并在 5 名女性中鉴定出 PADI3 基因的 4 个变异（参见例如 606755.0004），其中 3 名仅携带 1 个变异，并且2 个表兄弟携带 2 个变体。对 42 名 CCCA 患者的复制队列进行 PADI3 基因测序，发现 8 名患者存在变异，其中包括受影响的母亲和女儿，以及 1 名携带 2 种变异的患者。事后分析显示，58 名患有 CCCA 的非洲血统女性的 PADI3 突变频率与非洲血统女性的对照队列显着不同（卡方检验，p = 0.0002；Fisher 精确检验，p = 0.006）。研究中的 58 名 CCCA 患者中只有 14 名（24%）存在 PADI3 基因突变，这与遗传异质性一致。 Malki 等人指出，PADI3 基因突变也与头发无法梳理综合症相关（2019）表明非洲血统和欧洲血统的人头发的不同特性可能解释了 PADI3 突变的不同临床后果。

▼ 动物模型

U.巴斯马纳夫等人（2016）生成了 Padi3 基因敲除小鼠。从大体上看，7周大的无效小鼠的皮肤看起来正常，但扫描电子显微镜显示毛皮的形态发生了变化，胡须的形态也不太明显。触毛下部（近端）的表面和整个长度上的毛发不规则且粗糙，看起来像是被锤击过的。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 无法梳理的头发综合症 1
PADI3，ALA294VAL（rs144080386）

U. Basmanav 等人通过对来自英国的一个家庭进行全外显子组测序，该家庭的 4 名同胞中有 2 名患有不可梳理的头发综合征（UHS1; 191480）（2016）鉴定了 PADI3 基因中 c.881C-T 转换（rs144080386）的纯合性，导致保守残基处由 ala294 替换为 val（A294V），从而与该家族中的疾病分离。对另外 17 名患者的 PADI3 进行 Sanger 测序，在 6 名患者中发现了纯合或复合杂合状态的 A294V 突变。 Nissen 和 Svendsen（2013）之前报道的一名丹麦患者为 A294V 纯合，Novoa 等人之前报道的一名西班牙患者为 A294V 纯合（2012）是 A294V 和 L112H 的复合杂合子（606755.0002）。预计 A294V 突变会影响蛋白质的 3 维结构：β 折叠和 α 螺旋的修饰，特别是在 Ig 样 NH2 结构域中，以及催化位点和钙结合位点周围。 HaCaT 细胞的免疫荧光研究显示野生型 PADI3 在细胞质中呈弥漫性均匀分布，而突变蛋白在整个细胞质中形成大的聚集体。其他研究表明，突变形式要么没有活性，要么活性很弱。在 ExAC 数据库中发现 A295V 变异的纯合性为 5 倍，但作者指出，UHS 的特征随着年龄的增长而改善。

Drivenes 等人对一名患有 UHS1 的 3 岁女孩进行了研究（2022）鉴定了 PADI3 基因中 c.881C-T 转换的纯合性，导致 A294V 取代。

.0002 无法梳理的头发综合症 1
PADI3，LEU112HIS（rs142129409）

U. Basmanav 等人通过对 17 名难梳毛发综合征（UHS1; 191480）患者的 PADI3 基因进行 Sanger 测序，（2016）在 5 名患者中发现了 c.335T-A 颠换（rs142129409），导致保守残基处的 leu112 变为 his（L112H），呈纯合或复合杂合状态。 L112H 突变预计会影响蛋白质的 3 维结构：β 折叠和 α 螺旋的修饰，特别是在 Ig 样 NH2 结构域中，以及催化位点和钙结合位点周围。 HaCaT 细胞的免疫荧光研究显示野生型 PADI3 在细胞质中呈弥漫性均匀分布，而突变蛋白在整个细胞质中形成大的聚集体。其他研究表明，突变形式要么没有活性，要么活性很弱。 ExAC 数据库中未发现纯合性的 L112H 变体。

.0003 无法梳理的头发综合症 1
PADI3、PRO605THR（rs144944758）

U. Basmanav 等人在 2 名患有不可梳理头发综合症的德国患者中（UHS1; 191480）（2016）鉴定出 PADI3 基因中的复合杂合突变：c.1813C-A 颠换（rs144944758），导致 1 个等位基因上的保守残基发生 pro605 至 thr（P605T）取代，以及 1 个等位基因上的 A294V（606755.0001）另一个是患者和 L112H（606755.0002）。预计 P605T 突变会影响蛋白质的 3 维结构：β 折叠和 α 螺旋的修饰，特别是在 Ig 样 NH2 结构域中，以及催化位点和钙结合位点周围。 HaCaT 细胞的免疫荧光研究显示野生型 PADI3 在细胞质中呈弥漫性均匀分布，而突变蛋白在整个细胞质中形成大的聚集体。其他研究表明，突变形式要么没有活性，要么只有微弱的活性。 ExAC 数据库中未发现纯合性 P605T 变体。

.0004 肽基精氨酸脱亚氨酶，III 型，多态性
PADI3，THR286ALA（rs139426141）

gnomAD 数据库中报道，PADI3 基因中的 c.856A-G 转变导致 thr286 变为 ala（T286A）替换，非洲人群中的频率为 3.647%，欧洲人群中的频率为 0.01%（Malki等人，2019）。

中央离心性瘢痕性脱发的易感性

Malki 等人在 5 名患有轻度至重度中央离心性瘢痕性脱发（CCCA; 618352）的非洲血统女性中进行了研究（2019）鉴定了 PADI3 基因中 c.856A-G 转变（c.856A-G, NM_016233.2）的杂合性，导致 thr286 到 ala（T286A）取代。据报道，第六名受影响的女性携带 T286A 替换以及 PADI3 中的另一种错义突变（A582T）。瞬时转染的 HaCaT 细胞提取物的免疫印迹显示，与野生型相比，T286A 突变体的表达略低。免疫荧光分析显示突变蛋白的细胞内定位异常，并在细胞质中形成聚集体。此外，与野生型 PADI3 转染的细胞相比，将突变构建体转染到 HaCaT 细胞中的酶活性显着降低。