HRAS 原癌基因、GTP 酶; HRAS
V-HA-RAS Harvey 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物
HRAS1
哈维鼠肉瘤病毒致癌基因； RASH1
p21（RAS）
p21
转化基因：癌基因HAMSV
HGNC 批准的基因符号：HRAS
细胞遗传学位置：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:532,242-535,576（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
3 个 RAS 癌基因 HRAS、KRAS（190070） 和 NRAS（164790） 编码称为 p21 的 21 kD 蛋白质。
黄-斯塔尔等人（1981） 鉴定出与含有 C 型哺乳动物逆转录病毒、源自大鼠的鼠肉瘤病毒（HaMSV） 哈维株的致癌核酸序列的克隆 DNA 片段同源的人类 DNA 序列。非癌介入序列存在于人类对应物中，其在哺乳动物进化中相当高度保守，并且可能在正常细胞生长或分化中发挥作用。鉴定出人类 onc HaMSV 基因的等位基因变异。逆转录病毒的转化基因源自一组进化上高度保守的细胞基因。病毒转化基因（统称为 v-onc）与其正常细胞对应基因（统称为 c-onc）之间的关系显然具有重大的科学和医学意义。张等人（1982） 研究了 Harvey 和 Kirsten 鼠肉瘤病毒，这两种密切相关的大鼠源性转化逆转录病毒，分别称为 v-Ha-ras 和 v-Ki-ras。他们得出的结论是，人类基因组包含 c-ras 基因家族的多个拷贝，并且 c-Ha-ras-1（带有插入序列）（HRAS1）比 c-Ha-ras-2（HRAS2；HRAS2；HRAS1）更加高度保守。 300437）。
▼ 测绘
de Martinville 等人通过 Southern blot 分析人类-啮齿动物杂交细胞 DNA（1983）发现从膀胱癌EJ系分离的转化DNA序列的细胞同源物位于11号染色体的短臂上。该位点还包含与Harvey ras癌基因同源的序列。没有发现基因扩增的证据。这些工作人员还在核学上发现“该异倍体细胞系中存在的四个 11 号染色体拷贝中的两个存在短臂的复杂重排”（EJ）。 11p15 区域是遗传性肾细胞癌（144700） 患者肿瘤细胞中发现的 t（3;11） 易位断点位点。
通过减数分裂染色体（粗线期二价体）的原位分子杂交研究，Jhanwar 等人（1983） 发现 KRAS 和 HRAS 探针对应到与体细胞染色体条带 11p14.1、12p12.1 和 12q24.2 相对应的染色体上。 HRAS 在 11p14.1 杂交最为活跃。注意到 3p21.3 处有弱杂交。
通过体细胞杂交，Junien 等人（1984） 发现 HRAS1 对应到 11p15.5-p15.1。 HRAS1 和胰岛素（INS; 176730） 基因似乎紧密位于 11pter 区域；格哈德等人（1984） 发现 HRAS1 和 INS 连锁在 theta = 0.0 时的最大 lod 分数为 4.1。发现了两个必需的重组体。这些发现与 11p13 缺失的肾母细胞瘤病例中 HRAS 基因并未被删除的观察结果一致（Junien 等，1984）。 De Martinville 和 Francke（1984, 1984） 同样在 11p14.1-p11.2 片段之外绘制了 HRAS1 和 INS 以及 β-珠蛋白（HBB; 141900）。
费舍尔等人（1984） 得出结论，HRAS1 位于 11p 上 INS 和 HBB 基因座的远端。费伦等人（1984） 证明 HRAS1 位于 HBB 基因远端 8 cM 处，距 INS 基因近端 4 cM 处。 HBB 基因位于甲状旁腺激素基因（PTH; 168450） 远端约 7 cM 处。 11p的长度估计约为50 cM。
Chaganti 等人通过减数分裂粗线期染色体的高分辨率原位杂交（1985） 得出结论，HRAS1 位于 11p14.1，HBB 位于 11p11.22，PTH（之前未按区域分配）位于 11p11.21，INS 位于 11p14.1。
拉塞尔等人（1996） 构建了从 HRAS1 基因到 11p 端粒的连续物理图谱。重叠群跨越约 500 kb。三个基因按以下顺序放置在重叠群上：tel--RNH（173320）--HRAS1--HRC（142705）。
比安奇等人（1993） 将 H-ras-1 基因定位到小鼠 7 号染色体的 β-珠蛋白区域。
▼ 基因功能
戈耶特等人（1983） 发现 Harvey ras 基因的转录本数量在大鼠肝脏再生过程中增加。这似乎表明“癌基因”活性的调节变化。在生理生长过程中。
石井等人（1985）指出HRAS启动子与表皮生长因子受体（EGFR;131550）启动子之间的相似性。鉴于 Hiwasa 等人的发现，这种相似性很有趣（1988） 组织蛋白酶 L（116880） 对 EGF 受体的优先降解可能会被 HRAS 基因产物（p21s） 抑制。
西尔斯等人（1999） 表明 RAS 通过稳定 MYC 蛋白来增强 MYC（190080） 活性的积累。尽管 MYC 在缺乏促有丝分裂信号的情况下产生时半衰期非常短，但由于 26S 蛋白酶体的降解，MYC 的半衰期在生长刺激的细胞中显着增加。这种稳定性依赖于 RAS/RAF/MAPK（参见 176948）途径，并且不会因蛋白酶体抑制而增强，表明 RAS 抑制 MYC 的蛋白酶体依赖性降解。西尔斯等人（1999） 提出 MYC-RAS 协作的一个方面是 RAS 增强转录活性 MYC 蛋白积累的能力。
哈恩等人（1999） 发现 TERT（187270） 的异位表达与 2 个癌基因、猿猴病毒 40 大 T 癌蛋白和 HRAS 的致癌等位基因（HRASV12） 结合，导致正常人上皮细胞和成纤维细胞的直接致瘤转化。这些结果表明，破坏由大 T、致癌 RAS 和端粒酶调节的细胞内途径足以产生人类肿瘤细胞。
望月等人（2001） 使用基于荧光共振能量转移（FRET） 的传感器来评估生长因子诱导的 RAS 和 RAP1 激活的时空图像（179520）。表皮生长因子（131530） 激活 COS-1 细胞外周质膜的 RAS 和细胞内核周区域的 RAP1。在 PC12 细胞中，神经生长因子（参见 162030）诱导的 RAS 激活在质膜上启动并传递到整个细胞体。 3小时后，在延伸的神经突处观察到高RAS活性。通过使用 FRAP（光漂白后荧光恢复）技术，Mochizuki 等人（2001） 发现神经突处的 RAS 快速更新；因此，神经突处持续的 RAS 活性是由于高 GTP/GDP 交换率和/或低 GTP 酶活性，而不是由于活性 RAS 的保留。虽然之前的生化分析很少检测到生长因子刺激后 RAS 的激活超过 40%，但 Mochizuki 等人（2001） 得出的结论是，他们的数据表明，生长因子刺激会在细胞内非常有限的区域强烈激活 RAS/RAP1，并且大量 RAS 或 RAP1 保持不活跃状态，导致生化测定中出现明显的低水平反应。
朱等人（2002） 检查了小 GTPases RAS 和 RAP 在突触可塑性的突触后信号传导中的作用。他们表明，RAS 传递 NMDA 受体（参见 138252）和钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（参见 114078）信号，在长期增强过程中驱动 AMPA 受体（参见 138248）的突触传递。相比之下，RAP 被发现可以介导长期抑郁期间发生的突触 AMPA 受体的 NMDA 受体依赖性去除。作者确定 RAS 和 RAP 对包含不同亚基组成的 AMPA 受体发挥作用。因此，RAS 和 RAP 的活性可由突触后酶控制，可作为增强和抑制中枢突触的孤立调节因子。
奥夫特等人（2002） 发现 Smad2（601366） 的激活诱导小鼠鳞状癌细胞的迁移，但 Smad2 的核积累需要 H-ras 水平的升高。两者的水平升高都是诱导梭形细胞转化和转移所必需的。
魏森等人（2002） 证明致癌 Ras 激活 Notch（190198） 信号传导，并且野生型 Notch1 对于在体外和体内维持 Ras 转化的人类细胞中的肿瘤表型是必需的。致癌 Ras 会增加野生型 Notch1 细胞内形式的水平和活性，并通过 p38（600289） 介导的途径上调 Notch1 配体 δ1（606582） 以及早老蛋白-1（104311）（一种参与 Notch 加工的蛋白质）。魏森等人（2002） 得出的结论是，他们的观察将 Notch 信号转导置于致癌 Ras 的关键下游效应子之中。
由于抑制 RAS 和 NFKB（参见 164011）通路的疗法用于治疗人类癌症，因此已在小鼠中进行了评估改变这些调节因子的效果的实验。然而，由于小鼠和人类皮肤之间的差异以及转化小鼠细胞更容易，小鼠研究的医学相关性受到限制。为了在与人类肿瘤发生更相关的环境中研究 RAS 和 NFKB，Dajee 等人（2003） 在人类皮肤组织中表达了活性 HRAS gly12-to val 突变（190020.0001）、NFKB p65（164014） 和 IKBA 的稳定 NFKB 阻遏突变体（164008）。通过逆转录病毒转导原代人类角质形成细胞，并用于在免疫缺陷小鼠上再生人类皮肤。单独表达 IKBA 的组织表现出轻度增生，而致癌 RAS 的表达则诱导生长停滞并导致移植失败。尽管致癌 RAS 与 NFKB 亚基的共表达与促进其他环境中肿瘤形成的特征有关，但未能支持增殖。 RAS 和 IKBA 的共表达在 3 周内产生了巨大的肿瘤，通过脂肪深入侵入下面的肌肉和筋膜，类似于人类鳞状细胞癌（SCC）。这些肿瘤的有丝分裂指数增加了 10 倍以上，端粒保留，并且 TERT（187270） 蛋白含量增加。缺乏层粘连蛋白-5（LAMB3; 150310） 和 ITGB4（147557） 的人角质形成细胞在与 RAS 和 IKBA 共表达时无法形成肿瘤；然而，野生型 LAMB3 和 ITGB4 的引入恢复了肿瘤形成能力，表明这两种蛋白是 SCC 肿瘤发生所必需的。达吉等人（2003） 证明，由致癌 RAS 引发的生长停滞可以通过 IKBA 介导的 NFKB 阻断来绕过，并且 RAS 可以对抗 NFKB 阻断引起的细胞凋亡敏感性增加。因此，IKBA 规避了致癌 RAS 诱导的生长促进限制，并且可以与 RAS 相互作用诱导侵袭性人体组织瘤形成。
约翰逊等人（2005） 发现 3 个人类 RAS 基因 HRAS、KRAS 和 NRAS 在其 3 素 UTR 中包含多个 let-7（605386） 互补位点，允许 let-7 miRNA 调节其表达。 Let-7在肺肿瘤中的表达低于正常肺组织，而RAS蛋白在肺肿瘤中的表达显着较高，这表明let-7在癌症中的可能机制。
在任何 RAS 蛋白中用 asn（S17N） 替代 ser17 会产生显性抑制蛋白，与正常 RAS 相比，其对交换因子的亲和力更高。这些突变体不能与下游效应子相互作用，因此形成非生产性复合物，阻止内源 RAS 的激活。 Matallanas 等人使用 COS-7 细胞、小鼠成纤维细胞和犬肾细胞进行实验（2003） 发现 Hras、Kras 和 Nras S17N 突变体表现出明显的抑制作用，这似乎主要归因于它们特定的膜定位。作者证明，Hras 存在于小窝、脂筏和大量无序膜中，而 Kras 和 Nras 分别主要存在于无序膜和脂筏中。因此，Hras S17N突变体抑制所有3种野生型RAS亚型的激活，Kras S17N突变体抑制野生型Kras和无序膜中的Hras部分，Nras S17N突变体抑制野生型Nras和脂筏中的Hras部分。
罗克斯等人（2005） 表明，HRAS 和 NRAS 三磷酸鸟苷结合蛋白的特定亚细胞分布是由作用于棕榈酰化蛋白的组成型去/再酰化循环产生的，驱动它们在质膜和高尔基体之间的快速交换。去棕榈酰化使法呢基化的 Ras 重新分布在所有膜中，然后在高尔基体中重新棕榈酰化并捕获 Ras，从高尔基体通过分泌途径将 Ras 重新定向到质膜。这种连续循环可防止 Ras 在内膜上非特异性停留，从而维持特异性的细胞内区室化。罗克斯等人（2005） 发现去/再酰化循环还通过转运质膜定位的 Ras 三磷酸鸟苷启动高尔基体的 Ras 激活。不同的去/重棕榈酰化动力学解释了对生长因子的异构体特异性激活反应。
迪米科等人（2006） 表明，在正常人类细胞中，由激活的癌基因 HRAS V12 的扩张引发的衰老是强大的 DNA 损伤检查点反应激活的结果。这种反应的实验失活消除了癌基因诱导的衰老并促进了细胞转化。 DNA损伤检查点反应和癌基因诱导的衰老是在癌基因表达后立即发生的过度复制阶段之后建立的。衰老细胞因部分复制的 DNA 和 DNA 复制起点多次激发而受到抑制。体内 DNA 标记和分子 DNA 梳理表明，癌基因激活会导致活性复制子数量增加，并导致 DNA 复制叉进程发生改变。迪米科等人（2006） 还表明，在没有 DNA 复制的情况下，癌基因表达不会触发 DNA 损伤检查点反应。最后，迪米科等人（2006） 表明，在体内小鼠模型中，癌基因激活与 DNA 损伤检查点反应激活相关。迪米科等人（2006） 提出癌基因诱导的衰老是由癌基因诱导的 DNA 过度复制触发的 DNA 损伤检查点反应的执行造成的。
张等人（2006） 表明人类 HBP1（616714） 参与 RAS 和 p38 MAPK 诱导的过早衰老。 WIP1（WIPF1; 602357） 的敲除以 HBP1 依赖性方式诱导过早衰老。张等人（2006） 提出 RAS 和 p38 MAPK 信号传导结合 HBP1 和 RB（614041） 来触发过早衰老。
安克里尔等人（2007） 发现，HRAS 的致癌形式的表达诱导正常原代人肾细胞、成纤维细胞、成肌细胞和乳腺上皮细胞分泌细胞因子 IL6（147620）。 IL6 的敲除、小鼠 IL6 基因的基因消除或 IL6 中和抗体治疗可延缓 HRAS 驱动的肿瘤发生。 IL6 似乎以旁分泌方式发挥作用，促进血管生成和肿瘤生长。
斯泰茨等人（2007） 开发并验证了 Ras 信号传导的数学模型。基于模型的预测和相关实验有助于解释为什么在癌症中通常发现具有体外转化潜力的两类激活 Ras 点突变中的一类。对这些突变体进行基于模型的分析揭示了有助于细胞中 Ras 完全激活的系统级过程。这一预测行为得到了实验观察的支持。斯泰茨等人（2007） 还使用该模型确定了一种策略，其中药物可以对癌性 Ras 网络产生比野生型网络更强的抑制。
麦克默里等人（2008） 表明，由功能丧失的 p53（TP53; 191170） 和 Ras 激活协同控制的大部分基因对于小鼠和人类结肠细胞的恶性状态至关重要。值得注意的是，24 个“合作反应基因”中有 14 个是“合作反应基因”。在基因扰动实验中发现有助于肿瘤形成。相比之下，以非协同方式响应的 14 个基因扰动中只有 1 个具有类似的效果。麦克默里等人（2008）得出的结论是，致癌突变对基因表达的协同控制因此成为恶性肿瘤的潜在关键，并为确定致癌功能获得和功能丧失突变下游基因网络中的干预目标提供了有吸引力的理由。
卢等人（2008） 发现体外胚胎干细胞中 HRAS1（Q61L） 的条件激活可诱导滋养外胚层标记物 Cdx2（600297），并能够衍生出滋养层干细胞系，当将其注射到囊胚中时，会嵌合胎盘组织。 Erk2（176948） 是 Ras-MAPK 信号传导的下游效应子，在桑葚胚压缩前的 8 细胞阶段胚胎的顶膜中不对称表达。在培养的小鼠胚胎中抑制 MAPK 信号传导会损害 Cdx2 表达，延迟囊胚发育，并减少胚胎外植体的滋养外胚层生长。卢等人（2008） 得出结论，异位 Ras 激活可以将胚胎干细胞转向胚胎外滋养层命运，并且 Ras-MAPK 信号在促进小鼠胚胎滋养外胚层形成中发挥作用。
高夫等人（2009） 报道，尽管 Ras 无法驱动 STAT3 酪氨酸磷酸化或核转位，但在没有 STAT3（102582） 的情况下，激活的 Ras（190020.0001） 的恶性转化会受到损害。此外，不能被酪氨酸磷酸化、保留在细胞质中或不能结合DNA的STAT3突变体仍然支持Ras介导的转化。出乎意料的是，STAT3 在线粒体内被检测到，并且 STAT3 专门靶向线粒体而不积累核，促进了 Ras 转化。线粒体 STAT3 维持癌细胞特有的糖酵解和氧化磷酸化活性的改变。因此，高夫等人（2009） 得出的结论是，除了其核转录作用外，STAT3 还调节线粒体的代谢功能，支持 Ras 依赖性恶性转化。
通过微阵列分析，Howe 等人（2017） 发现 microRNA-30B（MIR30B; 619018） 在 VEGF（192240） 诱导的人脐静脉内皮细胞（HUVEC） 血管生成过程中下调。 MIR30B 负向调节 HUVEC 毛细血管形态发生，因为 MIR30B 抑制增强 HUVEC 毛细血管形态发生，而 MIR30B 过表达则降低 HUVEC 毛细血管形态发生。 MIR30B 通过诱导 HUVEC 中 TGFB2 的表达来调节 HUVEC 毛细血管形态发生，其方式依赖于 ATF2（123811） 的激活，ATF2 是 TGFB2 表达的正调节因子。 MIR30B 对 ATF2 的影响是间接的，因为 MIR30B 直接靶向 ATF2 阻遏物 JDP2（608657）。 TGFB2 表达增加导致 TGFB2 分泌增加和 TGF-β 受体下游信号传导增加，从而促进 MIR30B 对毛细血管形态发生的抑制作用。
▼ 分子遗传学
肿瘤中的体细胞突变
德尔等人（1982） 发现用人膀胱和人肺癌细胞系的高分子量 DNA 转化的小鼠细胞含有分别与 Harvey（ras-H） 和 Kirsten（ras-K） 肉瘤转化基因同源的新序列病毒。 HRAS1 癌基因与其正常细胞对应物的不同之处在于不存在限制性核酸内切酶位点。该序列变化可作为该癌基因快速筛选方法的基础。穆斯切尔等人（1983） 筛选了 34 个人的 DNA，发现所有人的正常等位基因都是纯合的。另一方面，来自患者膀胱肿瘤的 DNA 以及来自正常膀胱和白细胞的 DNA 在该限制性核酸内切酶位点处是杂合的。该变化被精确定位为 2 个核苷酸中的 1 个，其中任何一个都会改变正常 HRAS1 基因产物中的第 12 个氨基酸（甘氨酸）。因此，该患者的种系似乎携带 HRAS1 突变，这使他易患膀胱癌。筛选中使用的限制性内切酶是HpaII或其同裂酶MspI。然而，作者撤回了他们声称在肿瘤组织和正常组织中均存在 HRAS1 突变的数据；他们得出的结论是，从该患者身上提取的 DNA 最初被含有 HRAS1 癌基因的质粒 DNA 污染了。通过限制性分析，Feinberg 等人（1983） 对 29 种人类癌症进行了这种突变测试，结果没有发现这种突变。其中包括 10 例原发性膀胱癌、9 例结肠癌和 10 例肺癌。在膀胱癌细胞系中发现的改变 HRAS1 基因产物 p21 第 12 个氨基酸的点突变是唯一已知会导致人类转化基因的点突变（参见 190020.0001）。
卡彭等人（1983） 表明 T24 人类膀胱癌细胞系的 HRAS1 基因至少有 4 个外显子，并且第一个外显子中只有一个点突变将正常基因的两个等位基因的编码区与其激活的对应物区分开来。该基因的两个版本都编码一种蛋白质，预计该蛋白质与相应的病毒基因产物在 3 个氨基酸残基上有所不同，其中一个氨基酸残基先前已被证明代表病毒多肽磷酸化的主要位点。平卡斯等人（1983） 得出结论，膀胱癌基因肽（突变型 HRAS1 基因的产物）在第 12 位具有缬氨酸而不是甘氨酸（190020.0001），具有与正常情况明显不同的 3 维结构。童等人（1989） 确定了 HRAS 基因（他们称之为 RASH）的结构变化，这是由于甘氨酸 12 被缬氨酸取代而引起的。
关谷等人（1984） 在黑色素瘤的 HRAS1 基因的第二个外显子中发现了点突变。从腺嘌呤转变为胸腺嘧啶导致亮氨酸取代谷氨酰胺作为预测的 p21 蛋白中的氨基酸 61。
Fujita 等人在 38 例尿路肿瘤中的 2 例中（1985）通过转染检测了 HRAS 癌基因，克隆了具有生物活性形式的癌基因，并表明它在密码子 61 处包含单碱基变化，导致该位置的谷氨酰胺分别被精氨酸和亮氨酸取代。在 1 个肿瘤中，发现 KRAS 扩增了 40 倍。 Greenhalgh 和 Kinsella（1985） 在从单个结肠癌分离的细胞系中发现 HRAS 密码子 12 的点突变导致基因产物的氨基酸变化。作者引用了 KRAS 参与 3 例结肠癌和 NRAS 参与 1 例结肠癌的经验，而其他约 34 例结肠癌未能证明 HRAS 在密码子 12 处激活。
戈里利等人（2009）筛选了30个精原细胞瘤（见273300）17个候选基因的致癌突变，并鉴定了HRAS基因（190020）中5个突变的明显纯合性，3 182A-G转换和2 181C-A颠换，所有这些都涉及Q61密码子（例如，参见 190020.0002）。
横田等人（1986） 得出结论，在超过三分之一的人类实体瘤中发现了癌基因 MYC（190080）、HRAS 或 MYB（189990） 的改变。在晚期广泛性肿瘤和侵袭性原发性肿瘤中发现了 MYC 扩增。 HRAS 和 MYB 的明显等位基因缺失可能与癌和肉瘤的进展和转移相关。
Corell 和 Zoll（1988） 使用限制性内切酶 MspI、HpaII、BamHI 和 TaqI 分析了来自 92 名健康个体、50 名乳腺癌患者、23 名卵巢癌患者和 5 名卵巢癌患者的 DNA 样本中 HRAS 位点的 426 个等位基因。淋巴瘤。对照组和肿瘤患者之间的等位基因分布相当，表明 HRAS 基因座的独特等位基因并不赋予恶性肿瘤的遗传易感性。然而，对直接从肿瘤中分离的 DNA 进行分析发现，白细胞中的等位基因与肿瘤组织中的等位基因之间存在差异。六名患者的肿瘤组织中显示出白细胞 DNA 中未观察到的等位基因。
Ryberg 等人在一项针对 118 名肺癌患者和 123 名未受影响的对照者的研究中（1990） 发现 HRAS 等位基因的分布存在显着差异。 7 个罕见等位基因中有 6 个是肺癌组特有的，1 个罕见等位基因是对照组特有的；肺癌患者 236 条染色体中的 10 条发现了罕见等位基因，而对照组的 246 条染色体中只有 1 条存在罕见等位基因。肺癌组的 1 个常见等位基因的频率也显着降低。作者强调了控制种族因素的重要性以及研究挪威人等相对同质人群的优势。
HRAS1 基因与位于该基因编码序列下游约 1 kb 处的小卫星紧密相连，由 30 至 100 个单位的 28 bp 共有序列组成。已描述了 30 个 1,000 至 3,000 bp 的等位基因。 4 个最常见的等位基因——A1、A2、A3 和 A4——占白人所有等位基因的 94%，并且显然是其余罕见等位基因的祖先。罕见等位基因出现在癌症患者基因组中的频率大约是未患癌症的对照组的 3 倍（Krontiris 等，1985）；许多此类等位基因仅在癌症患者中观察到。克朗蒂里斯等人（1993） 进行了一项病例对照研究，通过白细胞 DNA 的 Southern 印迹分型了来自癌症患者的 736 个 HRAS1 等位基因和来自对照的 652 个等位基因。通过对结果的分析以及对其他 22 项研究的荟萃分析，他们得出结论，罕见的 HRAS1 等位基因与 4 种癌症存在显着关联：乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌以及急性白血病。他们认为不太可能在这些罕见等位基因与 HRAS1 基因座或其他邻近基因座的致病病变之间的连锁不平衡中找到解释。或者，他们指出，HRAS1 小卫星的新突变通过直接与转录调控机制相互作用，破坏了附近基因（包括 HRAS1）的受控表达。此外，小卫星能够激活和抑制转录。已观察到等位基因特异性效应。
费兰等人（1996） 证明了 HRAS1 基因座对导致卵巢癌的 BRCA1 基因（113705） 外显率具有调节作用。所讨论的多态性是位于 HRAS1 基因下游 1 kb 的 VNTR，此前已发现该多态性显示罕见等位基因与某些类型癌症（包括乳腺癌）风险增加之间的关联。与仅具有常见等位基因的携带者相比，携带 1 或 2 个罕见 HRAS1 等位基因的 BRCA1 携带者患卵巢癌的风险高出 2.11 倍（P = 0.015）。调整其他已知的遗传性卵巢癌风险因素后，与罕见 HRAS1 等位基因相关的风险程度并没有改变。据说这项研究是第一个显示修饰基因对遗传性癌症综合征外显率的影响的研究。
格罗瑟等人（2012） 分析了 65 名皮脂痣个体（参见 162900）的组织中是否存在 HRAS 热点突变。 62 个病灶（95%）存在 HRAS 突变，其中 G13R 替换（190020.0017）占 91%。 5 个皮脂腺痣携带 2 个 RAS 突变；另一个涉及的基因是KRAS。 18 名患者的非病变组织显示出野生型 HRAS 序列。 8人在皮脂腺痣内发生继发性肿瘤，其中2例为乳头状汗管囊腺瘤，3例为毛母细胞瘤，3例为毛毛囊瘤，所有继发性肿瘤均携带与痣相同的突变。携带 G13R 突变的突变细胞的功能分析显示 MAPK 和 PI3K（参见 171834）/AKT（164730）信号通路的组成型激活。确定的其他体细胞 HRAS 突变包括 G12S（190020.0003）、G12D（190020.0013） 和 G12C（190020.0014）。 Groesser 等人发现了一名 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征患者（163200）（2012）在体细胞嵌合状态下携带G13R突变。作者推测，嵌合突变可能会延伸到该疾病的皮外组织，这可以解释表型多效性。
哈夫纳等人（2012） 在来自 72 个不同个体的 72 个角化细胞表皮痣中的 28 个（39%） 中发现了体细胞激活 RAS 突变。 HRAS 是最常见的突变基因，存在于 29% 的痣中，其中 G13R（190020.0017） 是最常见的突变。
HRAS G13R 突变在 Spitz 痣（见 137550）（Sarin 等人，2013）和 spili 痣（Sarin 等人，2014）中被发现。 Sarin 等人使用显微解剖技术（2014） 证明 G13R 突变存在于黑素细胞分离物中，但不存在于角质形成细胞或真皮成纤维细胞中，这表明散发性痣是黑素细胞谱系中合子后突变的结果。
Levinsohn 等人通过对 2 个患有毛状痣的无关女孩的受影响组织和血液中的 DNA 进行配对全外显子组测序（参见 162900）（2014） 鉴定了两个个体 HRAS 基因（G12S; 190020.0003） 体细胞突变的杂合性。
体细胞 HRAS、KRAS 和 NRAS 突变之间的基因型/表型相关性
在 HRAS、KRAS 和 NRAS 中，密码子 12 和 61 是“热点”。用于激活其恶性转化特性的突变。斯里瓦斯塔瓦等人（1985） 表明这 3 个基因座的突变会导致 p21 电泳迁移率的变化。对于 HRAS 基因，gly12 变为 val（膀胱癌），gly12 变为 asp（乳腺癌肉瘤），gln61 变为 leu（肺癌），gln61 变为 arg（肾盂癌），对于 NRAS 癌基因，gln61 变为 arg（肾盂癌）。 arg（肺癌）。他们提出，电泳变化可能是鉴定激活的 RAS 基因的快速方法，取代固有的不敏感且耗时的转染测定。
瓦斯科等人（2003） 对从 39 项先前研究中获得的 HRAS、KRAS（190070） 和 NRAS（164790） 中的 269 个突变进行了汇总分析。事实证明，通过直接测序检测到的突变频率明显低于未经直接测序检测的突变频率（12.3% vs 17%）。 NRAS外显子1和KRAS外显子2的突变率小于1%。 NRAS 密码子 61 的突变在滤泡性肿瘤（19%） 中显着高于乳头状癌（5%），在恶性肿瘤（25%） 中显着高于良性肿瘤（14%）。在所有类型的肿瘤中，有 2% 至 3% 的肿瘤存在密码子 12/13 的 HRAS 突变，但只有 1.4% 的肿瘤存在密码子 61 的 HRAS 突变，而且几乎全部是恶性的。外显子 1 中的 KRAS 突变在乳头状癌中比滤泡状癌中更常见（2.7% vs 1.6%），有时与特殊的流行病学情况相关。这项研究的第二部分涉及对居住在马赛（法国）和基辅（乌克兰）患者的 80 例滤泡性肿瘤进行分析。在 12.5% 的常见腺瘤和 1 例滤泡性癌（2.9%） 中发现了密码子 12/13 的 HRAS 突变。 NRAS 密码子 61 的突变分别发生在 23.3% 和 17.6% 的非典型腺瘤和滤泡性癌中。作者得出的结论是，他们的结果证实了甲状腺滤泡性肿瘤中 NRAS 密码子 61 突变的优势及其与恶性肿瘤的相关性。
尼基福罗娃等人（2003） 使用分子方法分析了一系列 88 个常规滤泡性和 Hurthle 细胞甲状腺肿瘤的 RAS（HRAS、NRAS 和 KRAS）突变和 PAX8（167415）-PPARG（601487） 重排以及半乳糖凝集素 3（153619） 和间皮瘤免疫组织化学检测抗体 HBME-1 的表达。 49% 的传统滤泡性癌有 RAS 突变，36% 有 PAX8-PPARG 重排，只有 1 例（3%） 两者都有。在滤泡性腺瘤中，48% 有 RAS 突变，4% 有 PAX8-PPARG 重排，48% 两者都没有。具有 RAS 突变的滤泡性癌最常表现出 HBME-1 阳性/半乳糖凝集素 3 阴性免疫表型，并且具有轻微或明显的侵袭性。 Hurthle 细胞肿瘤很少出现 PAX8-PPARG 重排或 RAS 突变。
科斯特洛综合症
Costello 综合征（218040） 是一种多发性先天异常和智力低下综合征，在表型上与 Noonan 综合征（163950） 重叠，后者由约 50% 的病例中 PTPN11 基因（176876） 突变引起。 PTPN11基因编码酪氨酸磷酸酶SHP2；在努南综合征中发现的功能获得突变 SHP2 蛋白具有增强的磷酸酶活性，从而以细胞特异性方式激活 RAS-MAPK 级联。青木等人（2005） 假设 Costello 综合征和 PTPN11 阴性 Noonan 综合征中的突变基因编码在信号通路中 SHP2 上游或下游发挥作用的分子。在这些分子中，他们对 13 名 Costello 综合征患者和 28 名 PTPN11 阴性努南综合征患者的基因组 DNA 中 4 个 RAS 基因的整个编码区进行了测序。在 13 名 Costello 综合征患者中的 12 名患者中，他们发现了 4 种 HRAS 杂合突变中的一种或另一种。这些突变已在多种肿瘤中进行体细胞鉴定（Bos，1989）。对 3 个受影响个体的 2 个不同组织的基因组 DNA 和 4 个家庭的父母的基因组 DNA 进行突变分析表明，这些“致癌”基因与种系突变从头发生。在 28 名努南综合征患者或 1 名科斯特洛综合征患者中未观察到 KRAS、NRAS（164790）、HRAS 或 ERAS（300437） 突变。青木等人（2005） 指出，据他们所知，Costello 综合征是第一种与 RAS GTPases 家族种系突变相关的疾病。观察结果表明，HRAS 种系突变会扰乱人类发育并增加对肿瘤的易感性。
克尔等人（2006） 分析了 43 名临床诊断为 Costello 综合征的患者的 HRAS 基因，并在 37 名（86%） 患者中发现了突变； G12S（190020.0003） 是最常见的突变，在 37 名突变阳性患者中的 30 名中发现。作者指出，结合之前发表的系列文章（Aoki 等人，2005 年和 Gripp 等人，2006 年），在 96 名临床诊断为 Costello 综合征的患者中，有 82 名（85%） 发现了 HRAS 突变，并且总体而言，已发表的突变阳性病例中恶性肿瘤的发生率为 11%。
Costello 综合征可由影响 HRAS 基因甘氨酸 12 或甘氨酸 13 密码子的杂合从头错义突变引起。索尔-丘奇等人（2006） 鉴定了 39 名 Costello 综合征患者携带 gly12-to-ser 突变（190020.0003）、gly12-to-ala 突变（190020.0004） 和 1 名患者携带 gly13-to-cys 突变（190020.0007）。他们对 42 个先证者和 59 个父母的突变位点侧翼区域进行了搜索，并使用 4 个多态性标记来追踪种系突变的父母起源。其中一个 SNP rs12628（81T-C） 被发现与高度多态性六核苷酸（GGGCCT） 重复区域存在强连锁不平衡。在总共 24 名具有多态性标记的先证者中，对 16 个信息丰富的家庭进行了测试，并在 14 名科斯特洛综合征先证者中发现了种系突变的父系起源。这种分布既不符合父母任一方发生突变的相同可能性（P = 0.0018），也不符合排他性父系起源。
赞皮诺等人（2007） 在 9 名无关的 Costello 综合征患者中，有 8 名发现了常见的 G12S 突变；第九个孩子有不同的突变（190020.0008）。所有突变都是从头开始的、父系遗传的，并且与父亲高龄有关。 36 名努南综合征患者或 4 名心面皮肤综合征患者（CFCS; 115150） 均未出现 HRAS 基因突变。
罗等人（2008）描述了4例具有异常严重的Costello综合征表型和HRAS基因3种不同突变的婴儿：1例常见G12S突变（190020.0003），2例有G12D突变（190020.0013），1例有G12D突变（190020.0013）。 G12C 突变（190020.0014）。
格雷默等人（2010） 报道了 HRAS 基因的第一个编码外显子（外显子 2）中的 2 个不同的 3 核苷酸重复，导致谷氨酸 37（E37dup） 的重复，与让人想起科斯特洛综合征的表型相关。父母均未携带突变。两名受影响个体的表型非常相似，其中一名患者（190020.0015） 具有严重的精神发育迟滞和明显身材矮小的特征，而另一名患者（190020.0016） 的典型科斯特洛综合征表型与肌肉骨骼系统的受累程度相对较轻。 COS-7 细胞中 HRAS（E37dup） 的异位表达导致 MEK-ERK（参见 MEK1, 176872）和磷酸肌醇 3-激酶（PI3K;601232）-AKT（164730） 信号通路的生长因子依赖性刺激增强。重组 HRAS（E37dup） 的特点是 GTP/GDP 解离略有增加，内在 GTP 酶活性较低，并且由于结合显着减少而对神经纤维蛋白-1 GTP 酶激活蛋白（NF1; 613113） 刺激完全耐受。然而，由于结合亲和力急剧减弱，各种效应蛋白对 GTP 结合的 HRAS（E37dup） 的共沉淀效率很低。因此，虽然HRAS（E37dup）主要以活跃的GTP结合状态存在，但它仅促进下游信号通路的微弱过度激活。作者提出，这些致病种系 HRAS 等位基因促进的 MAPK 和 PI3K-AKT 级联的信号通量略有增强，可能是由于 GAP 高度不敏感和与效应蛋白的低效结合之间的平衡效应所致。
卡彭蒂耶里等人（2022） 评估了 6 名 Costello 综合征患者和 HRAS 基因杂合突变患者的原代成纤维细胞的代谢失调。与对照组相比，患者的成纤维细胞表现出葡萄糖摄取和糖酵解率增加，但没有证据表明氧化磷酸化存在缺陷。细胞中葡萄糖摄取的增加与脂肪酸合成和脂滴积累的增加相关，并且与 GLUT4 转运蛋白的表达增加和组成型质膜易位相关。卡彭蒂耶里等人（2022） 假设这种代谢失调可能是在科斯特洛综合征患者中观察到的血糖降低和脂肪储存增加的一个因素。患者成纤维细胞的稳态自噬也增加。卡彭蒂耶里等人（2022） 假设自噬增加和 GLUT4 表达增加可能是由于活性氧化剂种类增加引发的 AMP 激活蛋白激酶-α 和 p38 信号传导增加所致。
达德等人（2022） 评估了来自 Costello 综合征和 HRAS 基因杂合 G12S（190020.0003） 或 G12A（190020.0004） 突变的患者的皮肤成纤维细胞和 iPSC 衍生的心肌细胞中的线粒体功能，以及具有 G12S 或 G12A 突变的 HRAS 诱导表达的对照成纤维细胞。生物能研究表明，患者诱导心肌细胞中产生的 ATP 大部分来自糖酵解。在成纤维细胞模型中，Dard 等人（2022） 发现自噬和线粒体生物合成介质的表达发生改变，表明线粒体蛋白质稳态异常。这些异常归因于突变型 HRAS 对 AMPK 信号通路的抑制。
肌梭过多的先天性肌病
范德伯格等人（2007） 在患有肌梭过多的先天性肌病（Costello 综合征的一种变体）患者中发现了 HRAS 基因突变（190020.0001；190020.0003；190020.0009；190020.0010）。
▼ 动物模型
舒马赫等人（2008） 通过在小鼠 Hras 基因中引入致癌性 gly12-to-val 突变（190020.0001），建立了 Costello 综合征小鼠模型。突变小鼠出现乳腺增生，但肿瘤形成的情况很少见。这些小鼠表现出一些与科斯特洛综合征患者相似的表型特征，包括面部畸形和心肌病。突变小鼠还出现全身性高血压、广泛的血管重塑以及心脏和肾脏的纤维化，这是由于肾素-血管紧张素 II 系统的异常上调所致，该系统对卡托普利的治疗有反应。对标记的野生型 Hras 基因进行的组织学研究表明，该基因在大多数小鼠胚胎组织和一些成体组织中表达，包括心脏、主动脉血管平滑肌细胞、肾脏、乳腺、皮肤上皮、膀胱、结肠和大脑。
To 等人使用 Hras 敲入小鼠模型（2008） 证明肺中 Kras（190070） 突变和皮肤肿瘤中 Hras 突变的特异性是由目标 Ras 基因中的局部调节元件决定的。虽然 Kras 4A 同工型对于小鼠发育来说是可有可无的，但它是体内肺癌发生以及野生型 Kras 对突变等位基因的抑制作用最重要的同工型。 Kras 4A 表达在正常肺上皮细胞亚群中检测到，但在肺肿瘤中表达水平非常低，表明肿瘤进展可能不需要它。 2 个 Kras 亚型经历不同的翻译后修饰。至等人（2008） 得出的结论是，他们的发现可能对设计抑制人类癌症致癌 Kras 活性的治疗策略具有影响。
Dard 等人在 HRAS 基因 G12S 突变杂合敲入的小鼠模型中（2022） 在 23 周龄时观察到左心室心肌肥厚。在 12 周大突变小鼠的心肌纤维中，线粒体呼吸链复合物 I-IV 普遍减少，而在骨骼肌纤维中，状态 3 呼吸和线粒体 ATP 合成减少。 Dard 等人对小鼠组织（包括心脏和肝脏）进行的蛋白质组学研究表明，脂肪酸氧化和 AMPK 靶标的表达减少（2022）建议导致线粒体蛋白质稳态和生物能学的改变。
▼ 等位基因变异体（19 个选定示例）：
.0001 膀胱癌，体细胞
科斯特洛综合症，包括
先天性肌病，包括肌梭过多
表皮痣，躯体，包括
HRAS、GLY12VAL
膀胱癌，体细胞癌
塔帕罗斯基等人（1982） 发现从人膀胱癌细胞系（T24） 克隆的 HRAS1 基因可以转化 NIH 3T3 细胞，而从正常细胞 DNA 克隆的相同基因则不能。此外，他们表明转化基因的变化是单核苷酸取代，导致该基因编码的蛋白质序列中的单个氨基酸发生变化。他们认为针对 Ras 蛋白的抗体可能可以诊断某些类型的癌症。 T24 基因的密码子 12 从 GGC（甘氨酸）变为 GTC（缬氨酸）。 Fearon 等人（1985） 检查了 12 名膀胱移行细胞癌患者 11 号染色体短臂上基因座的体质和肿瘤基因型。在5中，他们发现肿瘤中的基因丢失，导致剩余等位基因的纯合性或半合性。该频率（42%） 接近肾母细胞瘤（55%）。
HRAS 的 G12V 突变体在密码子 12 处的各种取代中具有最低的 GTPase 活性（Colby 等人，1986），通过 NIH3T3 细胞中焦点形成或软琼脂生长进行的生物学测定表明，该取代在测试的取代中具有最高的转化潜力在此密码子处（Seeburg 等人，1984；Fasano 等人，1984）。青木等人（2005）指出，在人类癌症体细胞中发现的密码子 12 HRAS 突变中，G12V 是主要突变。
表皮痣，体细胞
哈夫纳等人（2012） 在 72 个角化细胞表皮痣中的 1 个（162900） 中发现了体细胞 G12V 突变。
科斯特洛综合症
在一位患有 Costello 综合征的日本患者（218040） 中，Aoki 等人（2005） 在 HRAS 基因中发现种系 35GC-TT 核苷酸取代，导致 gly12 变为 val 氨基酸变化（G12V）。该个体在 18 个月大时死于严重心肌病。
先天性肌病伴肌梭过多
范德伯格等人（2007） 在一名患有肌梭过多的先天性肌病（见 218040）（Costello 综合征的一种变体）的患者中发现了 HRAS 基因的杂合性 G12V 突变。该患者最初由 de Boode 等人报道（1996），3周岁时去世。他是一名早产儿，患有全身肌张力低下和进行性肥厚性梗阻性心肌病。
.0002 甲状腺癌，滤泡性，体细胞
精细胞精原细胞瘤，体细胞，包括
HRAS、GLN61LYS
滤泡性甲状腺癌，体细胞
尼基福罗娃等人（2003） 发现 HRAS 密码子 61 处的 CAG 到 AAG 变化，导致 gln 到 lys 氨基酸变化（Q61K），存在于 2 例滤泡性癌（参见 188550）、2 例滤泡性腺瘤和 1 例 Hurthle 中细胞腺瘤，分别占所检查每种肿瘤类型的 12%、18% 和 100%。
精细胞精原细胞瘤，体细胞
戈里利等人（2009） 筛查了 30 个精原细胞瘤（参见 273300）17 个候选基因的突变，在 2 个肿瘤中，他们发现了导致 Q61K 取代的 HRAS 基因中 C-A 颠换的明显纯合性。
.0003 科斯特洛综合症
先天性肌病，包括肌梭过多
表皮痣伴尿路上皮癌，包括体细胞
包括皮脂腺痣、躯体痣
痣、毛状毛发、躯体，包括
HRAS、GLY12SER
科斯特洛综合症
Aoki 等人在 3 名日本人和 4 名意大利 Costello 综合征患者（218040） 中进行了研究（2005） 鉴定了 HRAS 基因中的种系 34G-A 转变，导致 gly12 到 Ser（G12S） 氨基酸取代。
克尔等人（2006） 分析了 43 名临床诊断为 Costello 综合征的患者的 HRAS 基因，并在 37 名（86%） 患者中发现了突变； G12S 是最常见的突变，在 37 名突变阳性患者中的 30 名中发现。
赞皮诺等人（2007） 在 9 名无关的 Costello 综合征患者中，有 8 名发现了 G12S 突变。通过分析侧翼基因组区域，作者确定所有患者都具有从父亲遗传的新生突变。携带突变的受影响父亲的受孕年龄较高。表型是同质的。
Lo 等人在一名患有严重 Costello 综合征的男婴中（2008） 发现了 HRAS 基因中的 G12S 突变。患者患有持续性新生儿低血糖、低钙血症、右心室肥大和肾脏肿大。他在 3 个月大时需要接受幽门肌切开术治疗幽门狭窄和腹股沟疝修补术。他患有复杂的上呼吸道和下呼吸道阻塞，伴有舌头松弛、声门下开口狭窄和气管支气管软化，需要进行气管造口术和间歇性通气支持。由于呼吸功能恶化，他被查出患有肺横纹肌肉瘤，并于 2.25 岁时去世。
先天性肌病伴肌梭过多
范德伯格等人（2007） 在一名患有肌梭过多的先天性肌病（见 218040）（科斯特洛综合征的一种表型变异）的患者中发现了 HRAS 基因的杂合性 G12S 突变。该患者最初由 Selcen 等人报道（2001），14 个月大时死于心肺衰竭。他患有全身性肌肉无力、反射消失、关节挛缩和马蹄内翻足。
表皮痣和尿路上皮癌，体细胞
哈夫纳等人（2011） 报道了一名 49 岁男性，他的内胚层、外胚层和中胚层组织中存在广泛的 G12S 突变嵌合体，表明存在胚胎突变。患者 49 岁就诊，患有广泛的先天性表皮痣（162900）。 19 岁时，在膀胱中发现了尿路上皮细胞癌，并在 48 岁时发现了 2 个新肿瘤。 49 岁时，在肺部发现了单个转移灶。
皮脂腺痣、躯体痣
格罗瑟等人（2012） 在 65 个痣皮脂腺肿瘤中的 3 个（5%） 中发现了体细胞 G12S 突变（参见 162900）。
毛状痣，躯体
Levinsohn 等人通过对 2 个患有毛状痣的无关女孩的受影响组织和血液中的 DNA 进行配对全外显子组测序（参见 162900）（2014） 鉴定了两个个体 HRAS 基因体细胞 G12S 突变的杂合性。对患者直发和卷发毛球的分析证实，G12S 突变仅存在于卷发中。没有证据表明杂合性丧失或继发体细胞突变，表明仅 HRAS 突变就足以引起羊毛状痣。
.0004 科斯特洛综合症
HRAS、GLY12ALA
Aoki 等人在 1 名日本人和 1 名意大利 Costello 综合征患者（218040） 中（2005） 在 HRAS 基因中发现种系 35G-C 颠换，导致 gly12 到 ala（G12A） 氨基酸取代。
.0005 科斯特洛综合症
HRAS、GLY13ASP
Aoki 等人在 2 名患有 Costello 综合征的日本患者（218040） 中（2005） 在 HRAS 基因中发现种系 38G-A 转变，导致 gly13 到 asp（G13D） 氨基酸取代。
.0006 科斯特洛综合症
HRAS，LYS117ARG
Kerr 等人在一名患有 Costello 综合征（218040） 的 9 岁女孩中（2006） 鉴定了 HRAS 基因中的从头 350A-G 转变，导致 lys117 到 arg（K117R） 的取代。该患者的身体表型很不寻常，因为她患有微下颌后缩，而且她的足底和手掌折痕都没有科斯特洛综合征中常见的明显。她的行为表型包括自闭症特征、言语刻板和咬手。除此之外，她具有科斯特洛综合征的典型特征，伴有心脏受累（心肌病和室间隔缺损），但没有神经系统畸形。她的父母均未发现这种突变。
德纳耶等人（2008） 在一名患有典型 Costello 综合征的 6 岁女孩身上发现了新的 K117R 突变。行为特征包括中度智力低下，性格友善，无自闭症特征。体外功能表达研究表明磷酸化蛋白水平增加，与 RAS/MAPK 通路的组成型激活一致。重组 K117R 显示出正常的内在 GTP 水解和对 GTP 酶激活蛋白的反应性，但核苷酸解离率增加了 80 倍。晶体结构数据表明侧链相互作用模式的改变与不利的核苷酸结合特性相关。
.0007 科斯特洛综合症
HRAS、GLY13CYS
索尔-丘奇等人（2006） 发现 42 名 Costello 综合征患者（218040） 和涉及 HRAS 基因甘氨酸-12 或 -13 的杂合从头错义突变患者中，有 1 名携带 gly13 到 cys（G13C） 取代（37G-A）。
皮乔内等人（2009） 报道了一名 29 周出生的早产男婴；因胎儿窘迫而妊娠，因 G13C 突变而被发现患有 Costello 综合征。直到大约 4 个月大时，特征性的面部特征才显现出来，当时他被发现有相对大头畸形、面部粗糙且距离过远、下斜睑裂、内眦赘皮、突出的眼睛、短鼻子、低位耳朵、大嘴、短身。颈部、手足皮肤松弛、毛发稀疏、皮肤色素沉着、手掌皱纹深、关节松弛、皮下脂肪组织减少、双侧隐睾。 11 个月大时，他因中枢肌张力减退而出现运动发育迟缓，但智力和言语发育良好。乳头状瘤不存在。皮乔内等人（2009） 指出，科斯特洛综合征的显着特征可能在生命的最初几个月内不存在，尤其是早产儿，他们往往发育迟缓，皮下脂肪组织减少。在关键的新生儿期之后，这种疾病的显着面部特征变得更加明显。
格里普等人（2011） 检查了 12 名因 G13C 突变而患有 Costello 综合征的个体，并将其表型与具有 G12S（190020.0003） 突变的个体进行了比较。 G13C 个体有许多典型的表现，包括羊水过多、发育迟缓、肥厚性心肌病、巨头畸形、后颅窝拥挤和发育迟缓。他们的五官没有那么粗糙，身材矮小也没有那么严重。统计学上的显着差异包括缺乏一些共同特征，包括多灶性房性心动过速、手腕尺骨偏差和乳头状瘤；值得注意的是，恶性肿瘤的缺失并未达到统计学意义。有一些与 G13C 突变相关的新的外胚层发现，包括毛发生长初期毛发松散和需要修剪的长睫毛（称为“长纤毛”）。
.0008 科斯特洛综合症
HRAS、ALA146THR
Zampino 等人在 9 名无关的 Costello 综合征患者（218040） 中的 1 名中（2007） 鉴定了 HRAS 基因中的从头 436G-A 转变，导致 ala146 到 thr（A146T） 的取代。该突变是父系起源的。该患者具有不寻常的特征，包括正常的新生儿生长、小头畸形、正常的耳朵和稀疏但不卷曲的头发。晶体学信息表明，A146T 取代发生在参与与 GTP/GDP 的嘌呤环结合的疏水口袋中，并且可能破坏 GTP 和 GDP 的结合稳定性。由于 GTP 具有较高的细胞质浓度，因此更有可能与蛋白质结合，因此 A146T 突变可能会导致功能获得。
.0009 先天性肌梭过多性肌病
HRAS、GLU63LYS
van der Burgt 等人在一名 7 个月大的女孩身上发现了患有先天性肌病并伴有肌梭过多的情况（参见 218040）（Costello 综合征的一种变体）（2007） 在 HRAS 基因中发现了一个杂合的 187G-A 转变，导致 glu63 到 lys（E63K） 的取代。该患者最初由 Stassou 等人报道（2005），患有肥厚性梗阻性心肌病、肌张力低下、挛缩和马蹄内翻足，并在 7 个月大时因呼吸衰竭死亡。
.0010 先天性肌梭过多性肌病
HRAS、GLN22LYS
van der Burgt 等人在一名患有先天性肌病并伴有肌梭过多的 13 个月大男孩中（参见 218040）（Costello 综合征的一种变体）（2007） 鉴定了 HRAS 基因中的杂合 64C-A 颠换，导致 gln22 到 lys（Q22K） 取代。该患者患有轻度肥厚型心肌病、全身肌张力低下、运动发育迟缓和喂养不良。
.0011 科斯特洛综合症
HRAS、THR58ILE
Gripp 等人在一名患有科斯特洛综合征（218040） 的男孩中（2008） 鉴定了 HRAS 基因外显子 3 中的杂合从头 173C-T 转换，导致小 GTPase 开关 II 区域中高度保守的残基发生 thr58 至 ile（T58I） 取代。父母均未携带该突变，该突变存在于父亲的等位基因上。出生时，父亲和母亲分别为45岁和34岁。患者的面部特征没有典型的科斯特洛综合征那么粗糙，但他表现出其他典型特征，包括发育迟缓、认知障碍、皮肤松弛、深手掌皱纹和幽门狭窄。
.0012 科斯特洛综合症
HRAS、ALA146VAL
Gripp 等人在一名患有科斯特洛综合征（218040） 的女孩中（2008） 在 HRAS 基因的外显子 4 中发现了一个杂合的 437C-T 转变，导致 ala146 到 val（A146V） 的取代。患者的面部特征没有科斯特洛综合征中常见的粗糙，但她也表现出其他典型特征，包括肥厚性心肌病、深手掌皱纹和发育迟缓。据报道，该密码子中存在另一种导致 Costello 综合征的 HRAS 突变（A146T；190020.0008）。
.0013 严重科斯特洛综合症
包括皮脂腺痣、躯体痣
HRAS、GLY12ASP
科斯特洛综合症
Lo 等人在 2 名患有严重科斯特洛综合征（218040） 的婴儿中，包括新生儿低血糖和呼吸衰竭（2008） 鉴定出 HRAS 基因中的 35G-A 转变，导致 gly12 到 asp（G12D） 的取代。一名婴儿患有阵发性多灶性房性心动过速、房间隔缺损和房间隔肥大，以及持续性呼吸窘迫伴气管支气管软化、反复气胸、肺炎和乳糜胸，3个月时因呼吸衰竭死亡；死后肺组织学显示与淋巴管扩张和肺泡/毛细血管发育不良一致。另一名婴儿在第 1 天发现患有肥厚性心肌病和肺动脉瓣发育不良，并在第 35 天出现心房颤动和心力衰竭；由于肾钠漏，她出现持续性低钠血症，并在 6 周时出现肾衰竭迹象。她开始依赖呼吸机，并在 3 个月大时死于败血症和肾衰竭。
国场等人（2009） 报道了一名日本胎儿因 G12D 突变而患有严重 Costello 综合征。他在 23 周时通过产前 3 维超声检查被诊断出来。妊娠。当时的检查结果包括羊水过多、严重过度生长（使用日本胎儿生长曲线+5.3 SD）以及颅面部畸形特征，例如大头、尖下巴、宽鼻梁和低位耳朵。此外，手腕还表现出横向偏差和屈曲。出生后，他出现呼吸衰竭、严重低血糖、心脏肥大、肾功能衰竭，出生后不久就去世了。该表型与 Lo 等人报道的相似（2008） 在 2 名患有 G12D 突变的婴儿中进行了研究，表明这种突变与婴儿早期的严重临床结果和死亡有关。
皮脂腺痣、躯体痣
格罗瑟等人（2012） 在 65 例痣皮脂腺肿瘤中的 1 例（2%） 中发现了体细胞 G12D 突变（参见 162900）。
.0014 科斯特洛综合症
包括皮脂腺痣、躯体痣
表皮痣，躯体，包括
HRAS、GLY12CYS
科斯特洛综合症
Lo 等人在一名患有严重科斯特洛综合征（218040） 的男婴中（2008） 发现了 HRAS 基因中的 34G-T 颠换，导致 gly12 到 cys（G12C） 取代。患者在分娩后出现呼吸窘迫，因肺部小和上呼吸道阻塞而需要插管和通气支持。他患有房性快速心律失常，超声心动图显示心肌壁明显增厚，二尖瓣组织多余，超声检查显示肾脏回声强，骨盆壁厚。 3个月大时，他因呼吸衰竭而死亡。
皮脂腺痣、躯体痣
格罗瑟等人（2012） 在 65 例痣皮脂腺肿瘤中的 1 例（2%） 中发现了体细胞 G12C 突变（参见 162900）。
表皮痣，体细胞
哈夫纳等人（2012） 在 72 个角化细胞表皮痣中的 1 个（162900） 中发现了体细胞 G12C 突变。
.0015 科斯特洛综合症
HRAS、3-BP DUP、110AGG
Gremer 等人在一名 5 岁库尔德男性中，其表型让人想起 Costello 综合征（218040）（2010） 在 HRAS 基因的外显子 2 中检测到杂合 3-bp 重复，导致第 37 位谷氨酸重复（110_111+1dupAGG，glu37dup）。孩子患有肥厚型心肌病，全身发育迟缓，生长迟缓，五官粗糙，头发稀疏。精神发育迟滞严重，无法言语发育。父母均未携带该突变。作者还发现了另一名具有相似表型的患者，该患者也携带由不同的 3 核苷酸重复引起的 glu37 重复（190020.0016）。
.0016 科斯特洛综合症
HRAS、3-BP DUP、108AGA
Gremer 等人在一名 6 岁意大利男孩身上发现了类似科斯特洛综合征（218040） 的表型（2010） 在 HRAS 基因的外显子 2 中检测到杂合 3-bp 重复，导致第 37 位谷氨酸重复（108_110dupAGA, glu37dup）。患者整体发育迟缓、生长迟缓、面部特征粗糙、毛发稀疏、室间隔增厚。语言不存在。他的父母均未携带这种突变。在另一名患者（190020.0015） 中发现了另一个 glu37 重复。
.0017 皮脂腺痣，躯体
包括 SCHIMMELPENNING-FEUERSTEIN-MIMS 综合征，躯体马赛克
表皮痣，躯体，包括
体细胞痣，包括
斯皮茨痣，躯体，包括
HRAS、GLY13ARG
皮脂腺痣、躯体痣
Groesser 等人在 65 种不同的皮脂腺痣（参见 162900）肿瘤中的 59 种（91%）中进行了研究（2012） 鉴定出 HRAS 基因中的体细胞 37G-C 颠换，导致 gly13 到 arg（G13R） 的取代。其中两个肿瘤还携带 KRAS 基因体细胞突变（分别为 190070.0005 和 190070.0006），1 个肿瘤有 2 个 HRAS 突变：G13R 和 G12S（190020.0003）。 18 名具有 G13R 突变的个体的非病变组织显示出野生型 HRAS 等位基因。 8名个体在皮脂腺痣内发生继发性肿瘤，包括2例乳头状汗管囊腺瘤、3例毛母细胞瘤和3例毛毛囊瘤，所有继发性肿瘤均携带与痣相同的突变，表明它们起源于皮脂腺痣细胞。携带 G13R 突变的突变细胞的功能分析显示 MAPK 和 PI3K-AKT 信号通路的组成型激活。
莱文森等人（2014）筛查了116例档案性头皮痣皮脂腺病变，并在85例标本中检测到HRAS G13R突变。
表皮痣，体细胞
哈夫纳等人（2012） 在 24 个 HRAS 突变角化细胞表皮痣中的 21 个中发现了体细胞 G13R 突变（162900），使其成为更大系列的 72 个痣中最常见的突变。
斯皮茨痣和斯皮鲁斯痣，躯体
HRAS G13R 突变在 Spitz 痣（见 137550）（Sarin 等人，2013）和 spili 痣（Sarin 等人，2014）中被发现。 Sarin 等人使用显微解剖技术（2014） 证明 G13R 突变存在于黑素细胞分离物中，但不存在于角质形成细胞或真皮成纤维细胞中，这表明散发性痣是黑素细胞谱系中合子后突变的结果。
Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征，躯体马赛克
Groesser 等人发现了一名 Schimmelpenning-Feuerstein-Mims 综合征患者（163200）（2012）在体细胞嵌合状态下携带G13R突变。该患者最初由 Zutt 等人报道（2003）。她是一位 52 岁的女性，出生时就发现右侧有一个大的皮脂腺痣，延伸到头部、颈部、手臂和躯干。头皮也受累，导致脱发。患者出现复发性乳头状汗管囊腺瘤和痣内基底细胞癌。其他特征包括全身生长迟缓、低磷血症性佝偻病和性早熟。智力正常。没有类似疾病的家族史。
林等人（2014） 发现一名 SFM 患者血清 FGF23 显着升高（605380） 和低磷血症，并且在受影响的骨骼和皮肤中携带体细胞激活 HRAS 突变 G13R。
.0018 科斯特洛综合症
HRAS、21-BP DUP、NT187
Lorenz 等人发现，一名 18 岁女孩的父母是土耳其近亲，患有相对较轻的 Costello 综合征（218040）（2013） 在 HRAS 基因的外显子 3 中发现了一个从头杂合的 21 bp 重复（c.187_207dup），导致氨基酸 63 至 69 的重复（E63_D69dup）。其中五个残基是 HRAS 开关 II 结构域的组成部分，介导 HRAS 与各种调节蛋白和效应蛋白的结合。体外细胞功能表达研究表明，E63_D69dup 突变会增加 HRAS 与某些效应蛋白的共沉淀，但不会增加与 PIK3CA 的共沉淀（171834）。突变蛋白的过度表达会增加下游效应器 MEK1/2 和 ERK1/2 的稳态磷酸化，但不会增加 AKT。与组成型活性 HRAS 突变相比，突变蛋白对 EGF 刺激有一些残留反应。研究结果表明，这种重复突变体对某些效应器具有功能获得效应，但这会被对 PIK3CA 信号传导的正常效应所抵消。患者小时候精神运动发育轻度迟缓，并患有肥厚性心肌病、骨质疏松、面部特征粗糙、身材矮小、角化过度皮肤病变、色素异常和轻度智力障碍。洛伦兹等人（2013） 得出结论，该患者的减弱表型是由于 E63_D69dup 突变体的调节器和效应器结合受损所致。
.0019 SCHIMMELPENNING-FEUERSTEIN-MIMS 综合征，躯体马赛克
HRAS、GLN61ARG
林等人（2014） 报道了一名 15 岁黑人女性，躯干上有广泛的角质细胞性表皮痣（SFM; 163200），头皮和脸颊上有皮脂痣，头皮、面部、躯干和四肢上有棕色疣状丘疹和斑块以及头皮和躯干上的线性白色斑块。组织病理学检查显示明显的皮脂腺增生、角化过度和乳头状瘤病。在受影响的皮肤和受影响的骨骼中，Lim 等人（2014） 在 HRAS 基因中发现了 c.182A-G 转变，导致 gln61 到 arg（Q61R） 的取代。在种系中未发现该突变。没有一个皮肤样本显示出 FGF23（605380） 的表达，但发育不良的骨骼显示出非常高的 FGF23 表达。
