溶质载体家族 12（钠/钾/氯转运体），成员 1； SLC12A1

钠钾氯化物转运蛋白2； NKCC2

HGNC 批准的基因符号：SLC12A1

细胞遗传学位置：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:48,206,302-48,304,078（来自 NCBI）

▼ 说明

Na-K-Cl 协同转运蛋白是一个整合膜蛋白家族，介导 Na+、K+ 和 Cl- 跨质膜的耦合转运；另请参见 SLC12A2（600840）和 SLC12A3（600968）。

▼ 克隆与表达

西蒙等人（1996）从人肾 cDNA 文库中分离出人 NKCC2 的主要形式，发现它编码 1,099 个氨基酸的蛋白质，与兔和大鼠的 NKCC2 具有很强的序列相似性（分别为 95% 和 93%）。

▼ 基因结构

西蒙等人（1996）确定 NKCC2 蛋白由 26 个外显子编码，编码区跨越 80 kb 的基因组 DNA，内含子长度范围为 120 bp 至 15 kb。内含子/外显子边界的位置与 SLC10A3 至外显子 19 中看到的非常相似。正如其他物种报道的那样，基因组 DNA 中编码了外显子 4 的三种替代形式。

▼ 测绘

Quaggin 等人在小鼠中展示了 Slc12a1（1995）近端与 Thbs1（188060）相连，远端与白介素-1 β（147720）相连，这两个基因均已知位于小鼠 2 号染色体上。在小鼠中，Slc12a1 似乎定位在具有同源性的 2 号染色体区域内与人类 15 号染色体同线性。小鼠（134797）中的 fibrillin-1 基因是与人类 15q11-q22 同线性的连锁群中最远端的已知基因，距离 interleukin-1 复合物近端 1.3 cM因此可能位于 Slc12a1 的远端。因此，Quaggin 等人（1995）预测 SLC12A1 基因定位于人类 15 号染色体。

西蒙等人（1996）使用（GT）n 二核苷酸重复序列将人类 NKCC2 基因定位到 15q15-q21，与小鼠 2 号染色体上 NKCC2 的小鼠同源物的位置一致。

▼ 基因功能

夸金等人（1995）指出，在哺乳动物肾脏中，Na-K-Cl 协同转运蛋白（以前称为 NKCC2）介导 Henle 环厚升肢中氯化钠的主动重吸收，并且是临床上重要的利尿剂呋塞米的作用部位。和布美他尼。该基因在人和小鼠中以 SLC12A1 为符号，在结构上与另一种 Na-K-Cl 协同转运蛋白（SLC12A2；以前称为 NKCC1）相关（在小鼠中氨基酸一致性为 64%），与肾脏特异性 SLC12A1 不同，该基因在许多组织，包括分泌上皮细胞的基底外侧膜，它介导活性氯化物分泌。

▼ 分子遗传学

奎金等人（1995）指出产前 Bartter 综合征（BARTS1; 601678）是 SLC12A1 突变的候选疾病。 Simon 等人在 6 个患有产前 Bartter 综合征的家庭中（1996）鉴定了 SLC12A1 基因中的 6 个新突变，这些突变与疾病分离并导致高度保守残基的移码或氨基酸取代（参见 600839.0001 和 600839.0002）。

Vargas-Poussou 等人使用 SSCP 分析 NKCC2 基因的编码序列和外显子-内含子边界（1998）对来自 13 个家庭的 15 名产前 Bartter 综合征先证者进行了分子分析。他们在受影响的患者中发现了 14 个新突变，以及由选择性剪接产生的 3 种人类 NKCC2 亚型。

Kurtz 等人在 9 名患有 1 型产前 Bartter 综合征变异型的哥斯达黎加患者中，有 3 名患者（1997）鉴定了 SLC12A1 基因中无义突变的纯合性（600839.0003）；在 3 名患者中，仅鉴定出 1 个突变等位基因。该突变等位基因包含在一个共同的单倍型上，这表明哥斯达黎加大多数产前巴特综合征患者都有一个共同的祖先。

野津等人（2009）报道了一名患有 1 型 Bartter 综合征的 7 岁日本女孩，她是 SLC12A1 基因突变的复合杂合子（600839.0004 和 600839.0005）。

兄弟2人，父母为非裔美国人，有BARTS1、Li等人（2016）鉴定了 SLC12A1 基因中的复合杂合突变（600839.0006 和 600839.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些男孩的表现不寻常，因为他们有明显的甲状旁腺功能亢进、高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症。李等人（2016）指出，SLC12A1 在甲状旁腺中不表达，这表明 SLC12A1 功能的丧失不太可能直接影响甲状旁腺功能。作者推测前列腺素 E2 增加可能是导致血清甲状旁腺激素（PTH; 168450）增加的原因。

Wongsaengsak 等人在来自 3 个不相关的西班牙裔家庭的 4 名患有 BARTS 的患者中（2017）鉴定了 SLC12A1 基因中的双等位基因突变（参见，例如 600839.0008-600839.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。除了羊水过多、低钠血症、低钾性代谢性碱中毒和肾素活性升高等该疾病的典型特征外，患者还患有甲状旁腺功能亢进、高钙血症、肾钙质沉着症和肾性尿崩症。 Wongsaengsak 等人（2017）推测这些患者的钙和甲状旁腺异常可能是由于 CaSR（601199）功能的调节所致。

▼ 动物模型

高桥等人（2000）使用同源重组来破坏小鼠 Nkcc2 基因。纯合子 Nkcc2 -/- 幼崽的出生数量符合预期，并且表现正常。然而，到了第一天，它们就表现出细胞外容量减少和血细胞比容升高的迹象。他们后来未能蓬勃发展。到第 7 天，它们体形较小，明显脱水，并表现出肾功能不全、高血浆钾、代谢性酸中毒、不同严重程度的肾积水和高血浆肾素浓度。没有一个能存活到断奶。从第一天开始用吲哚美辛治疗-/-幼犬可防止生长迟缓，治疗3周的幼犬中有10%存活，尽管成年后它们表现出严重的多尿、极度肾积水、低血浆钾、高血液pH、高钙尿和蛋白尿。用呋塞米（一种 NaK2Cl 协同转运蛋白抑制剂）治疗的野生型小鼠，其表型与吲哚美辛拯救的 -/- 成年小鼠相似，只是肾积水程度较轻。 -/- 成人和呋塞米处理的野生型小鼠的多尿、多钙尿和蛋白尿对肾素血管紧张素系统抑制剂、加压素和吲哚美辛没有反应。因此，小鼠中 Nkcc2 的缺失会导致多尿，而这种多尿在肾单位的其他部位得不到补偿。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、ASP648ASN

Simon 等人在患有 1 型产前 Bartter 综合征（BARTS1; 601678）的患者中（1996）在外显子 14 的最后一个碱基（代表密码子 648 的第一个碱基）中发现了 G 到 A 的转变，将 NKCC2 蛋白中的天冬氨酸 648 更改为天冬酰胺（D648N）。

.0002 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、VAL272PHE

Simon 等人在患有 1 型产前 Bartter 综合征（BARTS1; 601678）的患者中（1996）在 SLC12A1 基因的密码子 272 的第一个碱基中发现了 G 到 T 的颠换，将缬氨酸 272 改变为苯丙氨酸（V272F）。

.0003 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、TRP625TER

库尔茨等人（1997）分析了来自 7 个哥斯达黎加家庭的 9 名患有先天性综合征的患者的 SLC12A1 基因，该先天性综合征与产前 Bartter 综合征 1 型（BARTS1; 601678）非常相似，但也有几个不同的特征。在 3 名患者中发现了 1894G-A 转变的纯合性，导致 SLC12A1 基因中的 trp625-to-ter（W625X）取代，并且在 3 名患者中仅在 1 个等位基因上检测到突变。该突变等位基因包含在一个共同的单倍型上，这表明哥斯达黎加大多数产前巴特综合征患者都有一个共同的祖先。

.0004 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、IVS5DS、A-G、+4

Nozu 等人在一名患有 Bartter 综合征 1 型（BARTS1；601678）的 7 岁日本女孩中（2009）鉴定了 SLC12A1 基因突变的复合杂合性：内含子 5 中的 724+4A-G 转变，预计将导致外显子 5 的跳过，并在外显子 6 中产生过早终止密码子，以及外显子 6 中的 1-bp 缺失。外显子 16（2095delG; 600839.0005），预计会导致立即终止密码子和蛋白质过早终止。未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子；在 100 个对照中未检测到内含子突变。对先证者尿沉渣中提取的 mRNA 进行 RT-PCR 分析，证实完全不存在外显子 5 序列，而使用患者白细胞 mRNA 进行的 RT-PCR 结果显示没有条带，表明白细胞不表达 SLC12A1 mRNA。野津等人（2009）指出，这是第一项使用非侵入性方法进行遗传性肾病体内测定和体外功能剪接测定的研究。

.0005 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1，1-BP DEL，2095G

讨论 Nozu 等人在 1 型 Bartter 综合征（BARTS1; 601678）患者的复合杂合状态下发现的 SLC12A1 基因（2095delG）中的 1-bp 缺失（2009），参见 600839.0004。

.0006 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、ALA628ASP

Li 等人的 2 名兄弟均患有 1 型 Bartter 综合征（BARTS1; 601678），其父母均为非裔美国人（2016）鉴定了 SLC12A1 基因中的复合杂合突变：c.1883C-A 颠换，导致 ala628 到 asp（A628D）替换，以及 1 bp 插入（c.2786_2787insC; 600839.0007），导致移码和提前终止（Thr931fsTer10）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或 2,000 多个内部对照外显子组中均未发现这两种突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些男孩的表现不寻常，因为他们有明显的甲状旁腺功能亢进、高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症。

.0007 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1，1-BP 惯导系统，2786C

讨论 SLC12A1 基因中的 1-bp 插入（c.2786_2787insC），导致移码和提前终止（Thr931fsTer10），这是在患有 1 型 Bartter 综合征（BARTS1; 601678）的 2 个兄弟中发现的复合杂合状态李等人（2016），参见 600839.0006。

.0008 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、1-BP DEL、NT1137

Wongsaengsak 等人在一名患有 Bartter 综合征 1 型（BARTS1；601678）的西班牙裔女孩中进行了研究（2017）鉴定了 SLC12A1 基因中的复合杂合突变：1 bp 缺失（c.1137del），导致移码（Phe380fs），以及 2 bp 缺失（c.2498_2499del；600839.0009），导致移码（ Arg833Ilefs）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

.0009 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1、2-BP DEL、NT2498

讨论 SLC12A1 基因中 2 bp 缺失（c.2498_2499del），导致移码（Arg833Ilefs），这是由 Wongsaengsak 等人在患有 Bartter 综合征 1 型（BARTS1; 601678）的女孩的复合杂合状态中发现的（2017），参见 600839.0008。

.0010 巴特综合症，1 型，产前
SLC12A1，1-BP DEL，1833T

Wongsaengsak 等人在一名患有 Bartter 综合征 1 型（BARTS1; 601678）的西班牙裔男孩中进行了研究（2017）在 SLC12A1 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.1833delT），导致移码（Phe611fs）。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。