联合氧化磷酸化缺陷 27; COXPD27
有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 27（COXPD27） 是由染色体 13q34 上的 CARS2 基因（612800） 的纯合或复合杂合突变引起。
▼ 说明
联合氧化磷酸化缺陷-27（COXPD27） 是一种常染色体隐性多系统疾病，其主要特征为神经系统特征，包括发育迟缓、癫痫发作、运动异常和神经系统退化。发病年龄（从婴儿期到儿童晚期）和严重程度各不相同。其他特征包括肌张力减退、肌阵挛、脑成像异常以及骨骼肌线粒体功能障碍的证据。还报告了肝功能障碍（Samanta 等人的总结，2018）。
有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。
▼ 临床特征
考夫林等人（2015） 报道了一名由无关的斯堪的纳维亚父母所生的男孩，患有与癫痫性脑病和复杂运动障碍相关的线粒体呼吸链缺陷。患者在 5 周龄时出现角弓反张和喂养困难，导致发育迟缓。后来，他表现出精神运动发育迟缓、肌张力低下和运动异常，例如舞蹈病、伴有眼部发作的肌张力障碍和肌阵挛。 3岁零10个月时，他出现难治性复杂部分性癫痫和癫痫持续状态。到 8 岁左右时，他还没有出现反重力运动或有目的的眼球运动。脑成像显示进行性皮质萎缩、白质萎缩并伴有 T2 加权信号异常、胼胝体变薄和小脑萎缩。血清乳酸升高，肝活检显示微泡脂肪变性，线粒体呼吸链酶复合物 I、III 和 IV 活性降低。肌肉活检显示组织学正常，复合物 I 和 IV 活性轻度降低，线粒体 DNA 代偿性增加。在患者细胞中也检测到复合物 V 的不完全组装。
霍尔曼等人（2014） 报道了 2 名同胞，其父母是土耳其近亲，患有神经退行性疾病，让人想起带有参差不齐的红色纤维的线粒体疾病肌阵挛癫痫（MERRF; 545000）。患者死亡年龄分别为 28 岁和 18 岁。先证者在 9 岁时患上全身性肌阵挛性癫痫，并且能够上学直到四年级。他的姐姐在 5 岁时出现肌阵挛，并在 10 至 12 岁时出现全身性癫痫发作。她表现出认知能力下降，二年级前就退学了。两名患者均表现出进行性视力和听力障碍以及进行性四肢轻瘫。脑成像结果各不相同，但与神经退行性疾病一致，包括脑萎缩和白质病变。女孩的血清乳酸升高，但弟弟的乳酸水平正常。无法获得患者的肌肉活检。考夫林等人（2015）评论说 Hallmann 等人报告的同胞（2014） 与他们报告的男孩患有类似的复杂且进行性癫痫病，尽管发病年龄不同。
萨曼塔等人（2018） 报道了一名患有严重癫痫性脑病的女孩，导致 13 岁时死亡。她有智力发育障碍、癫痫、自闭症谱系障碍和胃管依赖性吞咽困难的病史。癫痫发作频率增加，并在儿童后期表现为癫痫持续状态。 13 岁时，她出现了发育退化，之前的技能丧失，并且卧床不起，沟通能力极少。由于难治性癫痫发作，她接受了枕叶切除术，但效果短暂。她住院时间较长，病情复杂，4个月后去世。脑成像显示大脑和小脑萎缩以及胼胝体变薄。大脑显微镜检查显示层状梗塞样病理、神经元分布异常、白质苍白以及轴突数量轻微减少。其他特征包括血清乳酸升高、谷丙转氨酶升高和肝肿大。骨骼肌样本中线粒体 DNA 含量下降至正常值的 37% 左右，这与线粒体耗竭综合征相符。肌肉中柠檬酸合酶减少；电子显微镜未显示任何线粒体形态异常。作者指出其与 Alpers-Huttenlocher 综合征（MTDPS4A; 203700） 的表型相似，其特点是精神运动退化、癫痫（通常伴有癫痫持续状态）和肝病。
▼ 遗传
Coughlin 等人报告的 COXPD27 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Hallmann 等人的 2 名同胞，由近亲土耳其父母所生，患有临床上与 COXPD27 类似的神经退行性疾病（2014） 鉴定了 CARS2 基因中的纯合剪接位点突变（612800.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。对亲本细胞的分析表明，该突变导致剪接缺陷和外显子 6 的跳跃，从而导致框内缺失。尚未进行进一步的功能研究，但预计该突变会导致线粒体功能障碍和翻译受损。
Coughlin 等人发现，一名男孩出生于无血缘关系的斯堪的纳维亚父母，患有 COXPD27（2015） 鉴定了 CARS2 基因中的复合杂合突变（612800.0002 和 612800.0003）。这些突变是通过外显子组测序鉴定出来的，并与家族中的疾病分开。与对照组相比，患者细胞的 CARS2 蛋白水平下降，患者成纤维细胞的 Northern 印迹分析显示氨酰化和脱酰化 mt-tRNA（Cys） 的比率下降。通过野生型 CARS2 转染可以挽救患者细胞中线粒体复合物 V 的组装缺陷。对另外 15 名线粒体疾病患者的 CARS2 的所有 15 个编码外显子和外显子-内含子边界进行桑格测序，未发现潜在的致病突变；此外，联系了8个国际线粒体和外显子组测序中心来评估现有的外显子组测序数据，但没有发现其他具有潜在CARS2突变的患者。
Samanta 等人在一名患有 COXPD27 的 13 岁女孩中进行了研究（2018） 鉴定了 CARS2 基因中的复合杂合错义突变（V52G，612800.0004 和 T188M，612800.0005）。通过全外显子组测序发现的这些突变均遗传自未受影响的父母。尚未对这些变体进行功能研究，但预计它们是有害的，会导致线粒体翻译受损。
