心脊椎颈面综合征； CSCF

二尖瓣关闭不全、传导性耳聋以及颈椎、腕骨和跗骨的融合

有证据表明心椎颈面综合征（CSCF） 是由染色体 6q15 上的 MAP3K7 基因（602614） 杂合突变引起。

额干骺发育不良-2（FMD2；617137）的特征与 CSCF 的特征重叠，也是由 MAP3K7 基因突变引起的。

▼ 说明

心椎颈面综合征（CSCF） 的特点是生长迟缓、面部特征畸形、短指伴腕跗融合、广泛的后颈椎骨性连接、心脏间隔缺损伴瓣膜发育不良以及耳聋伴内耳畸形（Le Goff 等人总结， 2016）。

▼ 临床特征

福尼等人有一位母亲和两个女儿（1966） 观察到先天性二尖瓣关闭不全、由于镫骨足板固定导致的先天性知觉性耳聋、颈椎与腕骨和跗骨的融合、面部和虹膜上明显的雀斑以及身材矮小（母亲身高不足 5 英尺）。外祖父身材矮小，父亲又矮​​又聋。因此，这种情况可能已经传了4代了。

苏萨等人（2010）报道了一名 9.6 岁的摩洛哥-阿尔及利亚女孩和一名 7.9 岁的法国女孩，均为非近亲父母所生，具有相似的临床表现：新生儿期肌张力低下，严重发育迟缓，产后生长迟缓、面部畸形、先天性心脏缺陷（间隔缺损和非进行性多瓣膜发育不良）、四肢缩短、腕骨/跗骨和广泛的椎骨连接、腕骨年龄延迟、耳聋和内耳畸形。尽管最初出现肌张力低下和语言迟缓（可能与耳聋有关），但两种情况下精神运动发育均正常。苏萨等人（2010） 提出了心椎颈面综合征（CSCF） 的命名，并建议 Forney 等人报告的家族（1966）可能代表了它的第一个描述。

莫里诺等人（2018） 描述了一名患有心椎颈面综合征的 7 岁女孩，她最初被怀疑患有遗传性结缔组织疾病。患者出现皮肤软/营养不良、关节极度活动过度、先天性心脏病（卵圆孔未闭、2处小的肌肉性室间隔缺损、二尖瓣和三尖瓣发育不良以及轻度主动脉弓发育不全）和上消化道运动障碍。 4岁时检查，患者精神运动发育正常，身材矮小（-2.3 SD），面部畸形，手指短，扁平足，全身关节活动过度，轻度漏斗胸，腹部突出伴腰椎前凸，皮肤柔软，异常的术后疤痕和轻度肌张力低下。手和脚的 X 光片上未发现腕骨骨联结。脊柱 MRI 显示多发性颈椎间盘突出和后椎体分割缺陷。听力学评估显示轻度传导性耳聋，且镫骨反射缺失。

▼ 遗传

基于非近亲结婚和 2 名患者没有家族史以及 Forney 等人描述的家庭（1966），苏萨等人（2010） 表明这种疾病为常染色体显性遗传。

▼ 分子遗传学

勒戈夫等人（2016） 研究了 6 名 CSCF 患者的 DNA，其中包括一名父亲、女儿和儿子、一名无亲属关系的妇女以及最初由 Sousa 等人报道的 2 名无亲属关系的女孩（2010），他们都满足身材矮小、手短、腕跗骨融合、椎骨连接、面部畸形和心脏缺陷等纳入标准。 Le Goff 等人通过对这两个女孩和父子进行外显子组测序（2016） 鉴定了 MAP3K7 基因中 3 个不同突变的杂合性：摩洛哥-阿尔及利亚女孩的框内 6 bp 缺失（602614.0005）、法国女孩的错义突变（G110C; 602614.0006） 和框内的 6-bp 缺失。父子（602614.0007） 中 3-bp 缺失。其余患者的 MAP3K7 直接序列分析揭示了另一个错义突变的杂合性（W241R; 602614.0008）。勒戈夫等人（2016） 指出，尽管在人类癌症中观察到体细胞 MAP3K7 突变，并且 TAK1 也参与先天性和适应性免疫的调节，但没有一名 CSCF 患者发展为癌症，并且对其中 3 名患者进行的免疫学评估结果正常。

Morlino 等人对一名患有心椎颈面综合征和结缔组织疾病的 7 岁女孩进行了研究（2018） 鉴定了 MAP3K7 基因中的从头杂合剪接位点突变（602614.0009）。 ExAC 数据库或 500 个种族匹配样本中未发现该变异。作者指出，他们的报告扩展了 CSCF 表型，并强化了 TAK1 依赖性信号通路在人类形态发生中的作用。

排除研究

通过分子序列分析，Sousa 等人（2010） 排除了一名患者的 NOG 基因（602991） 突变和另一名患者的 FLNB 基因（603381） 突变。