WD 重复含有蛋白 83; WDR83

丝裂原激活蛋白激酶组织者 1; MORG1
MAPK ORGANIZER 1

HGNC 批准的基因符号：WDR83

细胞遗传学定位：19p13.13 基因组坐标（GRCh38）：19:12,666,807-12,675,832（来自 NCBI）

▼ 说明

WDR83 是一种 WD40 β-螺旋桨支架蛋白，参与 ERK（参见 MAPK3, 601795）信号传导（Vomastek et al., 2004）、缺氧诱导信号传导（Hopfer et al., 2006）以及顶端-基底外侧同一性的发展上皮细胞（Hayase et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

使用ERK（参见MAPK1, 176948）通路支架蛋白MP1（LAMTOR3; Vomastek et al.（2004）以人脑 cDNA 文库的酵母 2-hybrid 筛选中的诱饵（603296）克隆了 WDR83，他们将其称为 MORG1。推导的 315 个氨基酸的 MORG1 蛋白几乎完全由 7 个 WD40 结构域组成，计算分子量为 34.5 kD。Northern blot 分析在所有 8 个人体组织中检测到 1.3 kb MORG1 转录物，其中在心脏、大脑、肝脏、肾脏和睾丸中表达最高。

通过数据库分析，Su et al.（2012）鉴定出MORG1的3个剪接变体，其主要差异在于5-prime末端。

▼ 基因功能

Vomastek等（2004）通过免疫共沉淀分析证实，在转染的CCL39人成纤维细胞中MORG1与MP1相互作用。MORG1还与ERK信号级联的其他几个成员相互作用，包括ERK1（MAPK3）、ERK2（MAPK1）、MEK1（MAP2K1）；176872）、MEK2（MAP2K2；601263）、RAF1（164760）和BRAF（164757）。MORG1 似乎可以稳定 ERK 信号复合物，并且 MORG1 与 ERK 信号蛋白的相互作用不需要 MP1。当细胞用溶血磷脂酸、佛波酯或血清刺激时，添加MORG1促进ERK激活，但不促进EGF（131530）刺激。相反，通过小干扰RNA敲低HeLa细胞中的MORG1会干扰血清诱导的ERK激活，但不会干扰EGF诱导的ERK激活。Vomastek et al.（2004）得出结论，MORG1 作为激动剂特异性 ERK 信号传导的支架蛋白发挥作用。

PHD酶，如PHD3（EGLN3；606426），通过羟基化 HIF1A（603348）中的脯氨酸来终止缺氧诱导的信号，从而发出泛素依赖性 HIF1A 降解的信号。Hopfer et al.（2006）通过酵母2-杂交和免疫共沉淀分析发现大鼠Morg1与Phd3存在相互作用。删除和结构分析表明，Morg1 中特定 WD40 螺旋桨叶片的顶面与 Phd3 的 N 端尾部相互作用。HEK293 细胞的报告基因检测表明，Morg1 与 Phd3 的共表达促进了内源性 HIF 活性的 Phd3 依赖性抑制。相反，敲低大鼠 PC12 细胞中的内源性 Morg1 会升高 HIF 活性。

WDR83和DHP（600944）基因定位在染色体19的同一区域，并且它们的3引物末端重叠。Su et al.（2012）发现WDR83和DHPS mRNA在其3-prime UTR中也以尾对尾的方式重叠，包括113个核苷酸，显示出完全互补性。全长 DHP mRNA 或其分离的 3 引物 UTR 区域稳定了 WDR83 mRNA 和蛋白质表达。同样，全长 WDR83 mRNA 或其分离的 3 引物末端稳定了 DHP mRNA 和蛋白质表达。通过小干扰RNA消除WDR83或DPS表达会降低MGC803胃癌细胞中其他转录物的表达。WDR83 或 DHP 的敲低可抑制 MGC803 细胞增殖。相反，WDR83或DHP的过度表达增强了细胞增殖，并且两者的过度表达进一步促进了细胞增殖。实时定量 PCR 和数据库分析检测到 WDR83 和 DHP 在胃癌和其他几种肿瘤类型中过度表达。

Hayase 等人（2013）通过用野生型或突变型人类构建体转染 MDCK 犬肾细胞，并敲低内源性 MDCK 蛋白，研究了顶端-基底外侧极性的发育。他们的结果表明，细胞质MORG1直接与PAR6（607484）相互作用，并介导由PAR6和非典型PKC（aPKC，例如PRKCI，600539）组成的二聚体的顶端易位。MORG1还与顶端跨膜蛋白CRB3（609737）相互作用，促进PAR6和CRB3之间的结合，从而将PAR6-aPKC二聚体锚定在顶膜上。小GTPase CDC42（116952）将MORG1从顶膜复合物中置换出来，并加强了PAR6和CRB3之间的结合。任何复杂成分的敲低都会干扰 MDCK 细胞极性的发展；然而，CRB3-aPKC 构建体的过度表达逆转了 MORG1 缺陷的 MDCK 细胞的极性缺陷并恢复了顶端特性。Hayase et al.（2013）得出结论，MORG1 由于其将 aPCK 靶向顶膜的作用，对于顶端基底外侧极性至关重要。

▼ 进化

Su et al.（2012）发现WDR83和DHP的直系同源物在真核生物中广泛表达，但仅在四足动物中在同一基因座上发现了这两个基因。在四足动物中，基因的 3-prime 末端重叠，转录物可以形成有义/反义对。

▼ 基因结构

Su et al.（2012）报道WDR83基因有11个外显子，跨度约为8 kb。WDR83与MAN2B1（609458）共享一个双向启动子。

▼ 测绘

Su等（2012）报道WDR83基因定位于染色体19p13.13。WDR83 基因的 3 引物末端与相反链上 DHPS 基因的 3 引物末端重叠。