BCL2 相关细胞死亡激动剂; BAD

BCL2 拮抗剂
BCL2-结合蛋白； BCL2L8
BCL2 结合成分 6

HGNC 批准的基因符号：BAD

细胞遗传学位置：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:64,269,828-64,284,704（来自 NCBI）

▼ 说明

BCL2（151430）家族不同促凋亡和抗凋亡成员之间的蛋白质相互作用是其凋亡调节的核心。这些相互作用主要受到称为 BCL2 同源（BH）结构域的 α 螺旋片段的影响。一些促凋亡和所有抗凋亡 BCL2 家族成员在 3 至 4 个 BH 结构域内具有同源性，而仅 BH3 的促凋亡蛋白在单个 BH3 结构域内具有同源性。 BAD 是一种仅包含 BH3 的蛋白质，根据生长因子和营养物质的可用性，在细胞凋亡和代谢中交替发挥作用。 BAD 的凋亡和代谢功能之间的转换由磷酸化控制（Danial，2009 年总结）。

▼ 克隆与表达

通过酵母 2-杂交筛选小鼠胚胎 cDNA 融合文库，Yang 等人（1995）获得了编码Bad的cDNA，Bad是一种新型Bcl2结合蛋白。 204 个氨基酸的鼠蛋白与 BH1 和 BH2 结构域内的 BCL2 家族成员具有序列相似性。

王等人（1996）使用基于 EST 序列的 PCR 克隆了人类 BAD cDNA 的片段。

Ottilie 等人通过在 EST 数据库中搜索与小鼠 Bad 相似的序列，然后筛选黑质、骨髓和胎盘 cDNA 文库（1997）克隆了全长人类 BAD。推导的 168 个氨基酸蛋白与小鼠 Bad 具有 74% 的同一性，但它缺少小鼠蛋白中发现的 42 个 N 端氨基酸。奥蒂莉等人（1997）指出人类 BAD 的 met 起始密码子满足 Kozak 标准，并且没有鉴定出编码 N 末端延伸蛋白的人类 BAD 变体。 BAD 与其他 BCL2 家族蛋白的比对揭示了单个推定的 BH3 结构域。

▼ 基因功能

杨等人（1995）发现小鼠 Bad 与 Bclx（600039）形成强烈异二聚体，与 Bcl2 形成较弱异二聚体，但它不与该家族的其他成员结合。在相似的表达水平下，Bad 对抗 Bclx 的死亡抑制活性，但不对抗 Bcl2 的死亡抑制活性。功能研究表明，当 Bad 与 Bclx 形成二聚体时，它会取代 Bax（600040）并恢复其诱导细胞凋亡的能力。作者认为，BAD 可能会影响 BCL2 与 BCLX 在抑制细胞死亡方面的有效性。

王等人（1996）表明人类 BAD 蛋白被蛋白激酶 RAF1（164760）磷酸化，而 BCL2 将 RAF1 靶向线粒体膜。

Ottilie 等人使用酵母 2-杂交和固相结合测定法（1997）表明，人类 BAD 与长 BCLX 亚型（BCLXL）强烈二聚化，与 BCL2 更弱二聚化。 BAD 不结合短 BCLX 同工型（BCLXS）、BAX 或 BAK（600516），并且不形成同源二聚体。竞争研究表明，BAD、BCLXL 和 BCL2 的 BH3 结构域是异二聚化所必需的。当转染人 HEK293 细胞时，BAD 增加了凋亡细胞的数量，并且消除了 BCLXL 在 GM701 人成纤维细胞中的促存活作用。

邦尼等人（1999）描述了 RAS（参见 190020）-丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路（参见 602448）介导生长因子依赖性细胞存活的机制。 MAP 激活激酶 Rsks（参见 300075）在体外和体内均催化促凋亡蛋白 BAD 在 ser112 位点的磷酸化。 Rsk 诱导的 BAD ser112 磷酸化抑制了 BAD 介导的神经元细胞凋亡。

丹尼尔等人（2003）进行了蛋白质组分析来评估 BAD 是否可能参与线粒体生理学。在肝线粒体中，BAD 与蛋白激酶 A（参见 176911）和蛋白磷酸酶 1（PP1；参见 176875）催化单元、作为 A 激酶锚定蛋白的 WAVE1（605035）以及葡萄糖激酶（138079）一起存在于功能性全酶复合物中。）。 Danial 等人使用来自 Bad 缺陷小鼠肝细胞的线粒体（2003）证明 BAD 是组装复合物所必需的，缺乏 BAD 会导致基于线粒体的葡萄糖激酶活性减弱，并减弱线粒体对葡萄糖的反应。葡萄糖剥夺会导致 BAD 去磷酸化和 BAD 依赖性细胞死亡。此外，丹尼尔等人（2003）证明 BAD 的磷酸化状态有助于调节葡萄糖激酶活性。缺乏 BAD 或携带不可磷酸化 BAD（3SA）突变体的小鼠（Datta et al., 2002）表现出异常的葡萄糖稳态，包括葡萄糖耐量的严重缺陷。丹尼尔等人（2003）得出的结论是，蛋白质组学、遗传学和生理学的结合表明 BAD 在整合葡萄糖代谢和细胞凋亡途径中发挥着意想不到的作用。

Danial（2009）回顾了 BAD 在细胞凋亡和代谢中的作用，及其通过磷酸化的调节。

▼ 测绘

Gross（2010）根据 BAD 序列（GenBank AB451254）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 BAD 基因对应到染色体 11q13.1。

▼ 动物模型

游骑兵等人（2003）报道说，同时缺乏长和短 Bad 蛋白的 Bad 缺陷小鼠仍能存活，并且大多数细胞类型似乎都能正常发育。淋巴细胞发育正常，没有癌前增生，但在增殖和 IgG 产生方面表现出细微的异常。尽管表型极小，Bad 缺陷小鼠随着年龄的增长，逐渐发展为生发中心起源的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤。 Bad-null 小鼠暴露于亚致死伽马射线导致前 T 细胞和前/前 B 细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤的发病率增加。因此，促凋亡 BAD 抑制淋巴细胞谱系中的肿瘤发生。