罗宾诺综合征，常染色体显性 1 型； DRS1

罗宾诺侏儒症
胎儿脸综合征
伴有面部和生殖器异常的肢端发育不良

有证据表明常染色体显性 Robinow 综合征 1（DRS1）是由染色体 3p14 上的 WNT5A 基因（164975）杂合突变引起的。

▼ 说明

Robinow 综合征是一种罕见的骨骼发育不良综合征，其特征为类似胎儿面部的畸形特征、中段肢体缩短、男性外生殖器发育不良以及肾脏和脊椎异常（Roifman 等人，2015 年总结）。

有关 Robinow 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 RRS（268310）。

▼ 临床特征

罗宾诺等人（1969）报道了一个患有身材矮小综合症的家族，该家族遗传了 6 代人。由于额头凸出、鼻梁凹陷、四肢短小，建议软骨发育不全（ACH；100800）；然而，脊柱和骨盆的放射学检查结果几乎正常。其他特征包括眶距增加和牙齿排列不齐。受影响的女性可以正常阴道分娩。没有发现男性间遗传的情况。作者注意到与 Aarskog-Scott 综合征（305400）的相似之处；然而，“鞍形阴囊” Aarskog-Scott 综合征的发现可能是主要的鉴别特征。

沃德林顿等人（1973）和 Vera-Roman（1973）强调了阴茎和半椎骨较小或缺失的情况。

李等人（1982）研究了 4 名 Robinow 综合征患者。新发现包括以下内容：（1）青春期男性化正常，小阴茎持续存在；（2）青春期后男性卵泡刺激素（见 136530）水平升高，血清黄体生成素（见 152780）对戈那瑞林刺激过度反应，提示部分原发性性腺功能减退症；（3）生殖器皮肤成纤维细胞中 5-α-还原酶（见 607306）和雄激素受体（313700）活性正常；（4）正常至临界成人身高。女性的性腺功能和生育能力似乎正常；因此，可以解释为什么不存在男性之间的遗传。 Lee等人观察到的两名成年男性（1982年）身高分别为170厘米和161.7厘米。在童年时期，两者的生长速度都与正常男孩的第五百分位数一致。已发表的两名患者中较高者的照片显示，手臂存在顶体短肢、正常男性化、小阴茎和特征面貌（眼距过长、面中部发育不全和宽嘴）。

Friedman（1985）描述了 Aarskog 综合征、Rieger 综合征（180500）和 Robinow 综合征的独特脐部变化。他引用了卡伦（Cullen，1916）著名的脐部专着，其中有马克斯·布罗德尔（Max Broedel）的插图。

贝恩等人（1986）认为短中体不是一个基本特征。他们报告说，父亲、儿子和女儿具有典型的面部特征，但四肢正常。父亲身高173厘米，身材比例正常。他有“一个小但功能齐全的阴茎。”女儿在 3 个月大时出现尿路感染，随后被发现双侧肾脏有疤痕，伴有 IV 级膀胱输尿管反流。儿子具有“胎儿”特征。面容、小阴茎、右侧未降睾丸和脱位的右侧髋部。父亲显然代表了一种新的突变；当他怀上他时，他的父亲已经52岁了。

Israel 和 Johnson（1988）使用 8 个角度测量方法开发了颅面轮廓，以研究 4 位患有 Robinow 综合征的家庭成员。这些资料显示受影响的同胞之间存在很高的相关系数，这是一个特别引人注目的发现，因为根据这些测量结果，正常家庭中的大多数同胞相关性都很低。

Butler 和 Wadlington（1987）报告了 2 例患者，对 3 例先前报告的病例进行了 13 年的随访，并回顾了文献中的 32 例。常染色体显性遗传有3个家系8人，其中1个家系存在男性间遗传；来自 4 个家族的 8 名同胞的出现表明常染色体隐性遗传。具有不同遗传模式的个体之间没有发现临床差异。

图尔肯等人（1996）描述了一名 1 个月大的男孩，其面部像胎儿一样，四肢中段缩短，尿道短，前囊性扩张（另见 268310）。此外，他的外生殖器也很不寻常：看不到阴茎，左侧有一个很大的腹股沟疝气。触诊时发现有阴茎组织，给人一种“埋藏的阴茎”的印象。

坎塔普特拉等人（1999）描述了一名 11 岁的泰国男孩，其具有典型的罗宾诺胎儿面部综合征显性形式的特征，而一名新生的白人女孩则具有典型的隐性形式的综合征的异常特征。男孩有一些新发现的体征，包括交通性脑积水、鼻窦发育不全、牙根短、牙髓室狭窄而厚、乳头发育不全、第二至第五脚趾的中指骨缺失、第二和第五脚趾的圆锥形骨骺。无名指和第五个脚趾、无名指和无名指的单折痕、无名指的弯曲、畸形的脐和披肩式阴囊。

Patton 和 Afzal（2002）比较了常染色体显性和常染色体隐性罗宾诺综合征的临床特征。隐性罗宾诺综合征往往更为严重。

马泽乌等人（2007）分别报告了 37 名和 51 名隐性和显性 Robinow 综合征患者的详细临床特征。超过 75% 的任一类型患者都患有距距过远、鼻梁过大、鼻子短、上翘、中面部发育不全、中段肢体缩短、短指、斜指、小阴茎和身材矮小等症状。超过 75% 的隐性形式患者存在半椎骨和脊柱侧凸，但显性形式患者的比例不到 25%。脐疝（32%）和多生牙（10%）只发生在占主导地位的患者中。

贝拉吉等人（2011）将 9 名显性 Robinow 综合征患者与 3 名隐性 Robinow 综合征患者的颅面和口腔内表型进行了比较。尽管存在重叠，特别是最常见的特征，如距离过远、短而宽的鼻子和前倾的鼻孔，但隐性遗传性疾病患者的颅面畸形更为严重。相比之下，患有主要疾病的患者口内特征更为严重，包括磨牙后牙槽嵴宽、牙槽嵴变形、咬合不正、牙龈肥大、牙齿拥挤和牙齿发育不全。在这两种类型中，老年人的面部特征都变得不那么明显。贝拉吉等人（2011）建议通过注意牙槽嵴变形模式的差异和其他口内特征的严重程度可以增强鉴别诊断。

▼ 遗传

Robinow 综合征有显性和隐性（268310）两种形式。

沃德林顿等人（1973）描述了一对受影响的兄弟姐妹，他们的父母都是正常的、非近亲结婚的。

Vallee 等人记录了显性遗传（1982），他描述了一对母子的罗宾诺综合症。

Robinow（1991）认为“his”的主导形式是“his”。综合症可能相当罕见。巴尔奇等人（1991）报道了 14 名患者，其中除 1 名外均为近亲结婚的后代，Robinow（1991）引用了捷克斯洛伐克布拉迪斯拉发的 Baxova 的话，表明这种情况在捷克斯洛伐克并不罕见，所有病例都发生在吉普赛近亲父母（见 Baxova 等，1989）。 Robinow（1991）也有来自沙特阿拉伯和科威特的隐性病例的报告。此外，他指出，一些被认为是主要类型的病例很可能是Maroteaux卵发育异常病例（164745），包括Bain等人报道的2例患者（1986）。

▼ 分子遗传学

Person 等人注意到 Wnt5a 缺失小鼠表现出 Robinow 综合征的特征，并且 WNT5A 与 ROR2（602337）相互作用，ROR2 在常染色体隐性遗传 Robinow 综合征（268310）中发生突变（2010）分析了常染色体显性 Robinow 综合征家族受影响成员的 WNT5A 基因，最初由 Robinow 等人报道（1969）。他们鉴定出致病性杂合突变（C182R；164975.0001）。在一名散发该疾病的无关患者中发现了 WNT5A 基因（C83S；164975.0002）的不同杂合突变。在另外 23 名临床诊断为显性 Robinow 综合征的无关患者中未发现 WNT5A 基因突变，这表明存在遗传异质性。斑马鱼胚胎的功能表达测定表明，突变蛋白代表低等位基因而不是显性失活突变。研究结果表明 WNT5A/ROR2 通路与人类颅面、骨骼和生殖器发育有关。

Roifman 等人在 3 个患有常染色体显性 Robinow 综合征的家庭中受影响的成员中（2015）在 WNT5A 基因中发现了 2 个不同的杂合错义突变（Y86C, 164975.0003 和 C69Y, 164975.0004）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的。尚未对这些变体进行功能研究，但分子模型表明迄今为止发现的所有 4 个突变，包括 Person 等人报道的突变（2010），发生在蛋白质的一侧。

▼ 动物模型

大石等人（2003）发现 Wnt5a 缺失和 Ror2（602337）缺失的小鼠均表现出侏儒症、面部异常、四肢和尾巴短、肺和生殖器发育不良以及室间隔缺损。体外结合测定表明，Wnt5a 与 Ror2 结合并激活非经典 Wnt 通路。研究结果表明，Wnt5a 和 Ror2 在物理和功能上相互作用，并表明 Ror2 作为 Wnt5a 的受体来激活非经典 Wnt 信号传导。