磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症； PHGDHD

PHGDH 缺乏症

磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（PHGDHD） 是由染色体 1p12 上的 PHGDH 基因（606879） 纯合或复合杂合突变引起的。

另请参见 Neu-Laxova 综合征（NLS; 256520），这是一种具有更严重表型的等位基因疾病，通常会导致新生儿死亡。

▼ 说明

磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症是 L-丝氨酸生物合成的常染色体隐性先天性缺陷，其特征是先天性小头畸形、精神运动迟缓和癫痫发作（Jaeken 等人总结，1996）。

▼ 临床特征

贾肯等人（1996） 描述了 2 位土耳其兄弟的临床和生化特征，他们的丝氨酸生物合成第一种酶（磷酸甘油酸脱氢酶）存在缺陷。这对兄弟姐妹是由表兄弟姐妹所生。作者指出，丝氨酸脑脊液（CSF）浓度显着降低，甘氨酸水平也有较小程度的降低。两名同胞均表现出出生后生长迟缓、先天性小头畸形、性腺功能减退和肌张力亢进，后来表现出严重的精神运动迟缓和癫痫。大脑的磁共振成像显示出“髓鞘脱失”的证据。 1名兄弟出生时对称性生长迟缓，双侧先天性白内障。值得注意的是，血浆丝氨酸和甘氨酸值有时在正常值范围内，尿液有机酸和氨基酸也是如此。二哥眼科检查正常。两个同胞的成纤维细胞中磷酸甘油酸脱氢酶活性均下降（与对照组相比，分别为 22% 和 13%）。父母和正常兄弟姐妹都没有接受测试。贾肯等人（1996） 指出，虽然丝氨酸是一种非必需氨基酸，因为它可以从磷酸甘油酸和甘氨酸中重新合成，但它似乎对正常的大脑功能至关重要，因为它在大脑成分的生物合成反应中发挥着重要作用，例如蛋白质、甘氨酸、半胱氨酸、丝氨酸磷脂、鞘磷脂和脑苷脂。作者将这种酶缺乏症与其他“合成代谢”酶缺乏症进行了比较。氨基酸病，例如尿素循环中的精氨酸酶缺乏症（207800）、同型半胱氨酸血症和苯丙酮尿症（261600），并将其与更常见的“分解代谢”病进行对比。氨基酸代谢缺陷。

埃尔-哈塔布等人（2016） 描述了一名 2 个月大的男婴，患有宫内生长迟缓、全身性鱼鳞病皮肤病变、小头畸形，以及独特的面部特征，包括距离过远、鼻梁凹陷和小颌畸形。他出现喂养不良和贫血，需要输血。他的血浆和脑脊液中丝氨酸和甘氨酸含量较低。本克等人（2017） 报告称，该患者患有严重的发育迟缓和痉挛，补充丝氨酸并没有导致发育改善。

本克等人（2017） 报道了来自 2 个不相关家庭的同胞患有 PHGDHD。在家庭 1 中，2 个姐妹的脑脊液和血浆中丝氨酸和甘氨酸含量较低。成纤维细胞中的 PHGDH 酶活性较低。一名姐妹患有严重的发育迟缓、痉挛、手足徐动症、皮质失明、小头畸形和发育迟缓。神经影像显示大脑半球较小、胼胝体发育不全和髓鞘形成不足。另一个姐妹患有严重的发育迟缓、痉挛、小头畸形和发育迟缓。两个同胞的丝氨酸补充都导致痉挛和反应能力有所改善。在第 3 个家庭中，有 3 个姐妹受到影响，她们都是阿拉伯近亲所生。最小的兄弟姐妹出生时患有小头畸形和白内障。她2.5岁时就能走路，但5岁时因痉挛而丧失行走能力。她在 2 岁时出现癫痫发作。她的血浆丝氨酸低于正常值，血浆甘氨酸正常。中间的同胞出生时患有小头畸形，直到 1 岁时诊断出痉挛时发育正常。 4岁时，她开始癫痫发作，上学后发现学习困难。 8 岁时，她开始发育退化，10 岁时因痉挛而无法行走。最大的姐姐出生时患有白内障和小头畸形，并在 6 个月大时开始癫痫发作。她在第二年出现痉挛。 12岁时，她因痉挛而无法行走。三个兄弟姐妹都性格开朗。在补充 400 mg/kg/天的口服丝氨酸后，同胞的癫痫发作、痉挛、活动能力和言语能力均得到改善。

▼ 临床管理

贾肯等人（1996） 发现，口服丝氨酸治疗以剂量依赖性方式显着增加了脑脊液丝氨酸浓度，并且与 1 名受影响同胞的癫痫发作停止一致（剂量为 200 mg/kg/天，分为 3 剂）。

德科宁等人（2002）报道了 5 名 3-磷酸甘油酸脱氢酶（3-PGDH） 缺乏症患者的氨基酸治疗随访数据，随访时间为 3 至 7.5 年。使用了不同的治疗方案，但所有患者都观察到对氨基酸的良好反应。所有患者的癫痫发作频率均显着降低； 2 名患者不再癫痫发作。氨基酸的耐受性良好，没有不良反应记录。仅在 1 名早期诊断并接受高剂量 L-丝氨酸治疗的患者中观察到精神运动发育的进展。

德科宁等人（2004） 报告了对 PHGDH 基因中存在 V90M 突变（606879.0001） 的受影响胎儿的产前诊断。超声评估显示，20 周时胎儿头围减少了 75%。妊娠 26 周时达到第 29 个百分位数妊娠。母亲每天分 3 次服用 190 毫克/公斤的 L-丝氨酸，胎儿头围在 31 周时增加到第 76 个百分位。妊娠。出生时，女孩的头围正常。出生后12小时内，血浆中丝氨酸浓度降至33微摩尔/升的严重缺乏值，脑脊液中丝氨酸也耗尽。 MRI 正常，但脑电图显示离散的癫痫发作活动。开始每天 400 mg/kg 的 L-丝氨酸治疗后，癫痫发作活动在 1 周内减少至正常。 4 岁时，女孩的生长和精神运动发育正常，12 个月和 14 个月时的后续 MRI 扫描显示大脑没有异常。由于这对近亲夫妇在这个孩子之前生了两个患有先天性小头畸形的严重受影响的孩子，de Koning 等人（2004） 得出结论，PHGDH 缺乏症是一种先天性代谢错误，可以在产前成功治疗。

本克等人（2017） 报告了他们报告的 PGDHD 患者口服丝氨酸和口服甘氨酸治疗的结果。在 8 岁和 4 岁的姐妹（家庭 1）中，用丝氨酸 500 mg/kg/d 和甘氨酸 250 mg/kg/d 进行治疗，使 CSF 中的丝氨酸和甘氨酸水平正常化。两名同胞的痉挛和反应能力都有所改善，但发育进度没有变化。 El-Hattab 等人之前报道过一名 6 个月大的男婴（家庭 2）（2016），用丝氨酸 500 mg/kg/天和甘氨酸 250 mg/kg/天治疗，没有观察到发育改善。 3 名年龄分别为 13、19 和 21 岁的姐妹（家庭 3）接受 400 mg/kg/d 丝氨酸治疗，癫痫发作得到缓解，痉挛、行走和言语交流得到改善。

▼ 分子遗传学

为了研究 PHGDH 缺乏的分子基础，Klomp 等人（2000） 对来自 4 个患有这种疾病的家庭的 6 名患者的 PHGDH mRNA 序列进行了表征，并分析了其变异。 3 个不同家族的 5 名患者对于单核苷酸替换是纯合的，预计会将 490 位的缬氨酸更改为蛋氨酸（606879.0001）。第 6 名患者是 425 位缬氨酸替换为蛋氨酸的纯合子（606879.0002）。两种突变均位于 PHGDH 基因的 C 末端。这些突变蛋白的体外表达导致 PHGDH 酶活性显着降低。 RNA印迹分析表明PHGDH在成人和胎儿脑组织中大量表达。结合这些患者的严重神经系统损伤，数据表明 PHGDH 活性和 L-丝氨酸生物合成在中枢神经系统的代谢、发育和功能中发挥着重要作用。

Tabatabaie 等人在 3 名荷兰患者（包括一名兄弟姐妹）和 2 名无关的土耳其患者中发现了先天性小头畸形、精神运动迟缓和癫痫发作（2009）分别鉴定了PHGDH基因中5个突变的复合杂合性或纯合性（参见，例如，606879.0003-606879.0006）。对患者成纤维细胞、HEK293 细胞中短暂过度表达以及 3-PGDH 部分晶体结构的分子建模的研究表明，与 3-PGDH 缺乏相关的错义突变（包括先前识别的 V490M 和 V425M 取代）主要影响底物结合或结果残留酶活性非常低。

El-Hattab 等人对一名 2 个月大的男婴进行了研究，该男婴的父母来自阿拉伯联合酋长国同一地区，患有 PHGDH 缺乏症（2016） 鉴定了 PHGDH 基因中的纯合错义突变（G429V; 606879.0011）。

Benke 等人在来自 2 个不相关的 PHGDHD 家庭的 5 名成员中（2017） 鉴定了 PHGDH 基因中的纯合或复合杂合突变（606879.0005 和 606879.0012）。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，PHGDH 酶活性降低。患者血浆和脑脊液中的丝氨酸和甘氨酸含量较低。通过 El-Hattab 等人之前报道的这些姐妹和男孩血浆中的代谢组学分析（2016），格林顿等人（2018） 发现低甘油磷脂包括低磷脂酰胆碱，表明 PHGDH 可能在中枢神经系统发育中发挥作用。