缬氨酰-tRNA 合成酶 2； VARS2

VALYL-tRNA 合成酶、线粒体
线粒体VALRS
KIAA1885

HGNC 批准的基因符号：VARS2

细胞遗传学位置：6p21.33 基因组坐标（GRCh38）：6:30,914,238-30,926,459（来自 NCBI）

▼ 说明

VARS2 基因编码线粒体缬氨酰-tRNA（Val-tRNA）合成酶，该酶参与线粒体翻译（Diodato 等人总结，2014）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2001）克隆了 VARS2，他们将其命名为 KIAA1885。推导的 1,098 个氨基酸的蛋白质与人缬氨酰-tRNA 合成酶（VARS; 192150）具有高度相似性。 RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中几乎一致的 VARS2 表达。

Bonnefond 等人通过搜索含有线粒体靶向序列的氨酰基-tRNA 合成酶数据库，（2005）鉴定了 VARS2，他们将其称为线粒体 VALRS。推导的 993 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体靶向信号，在残基 29 之后具有预测的切割位点。VARS2 具有 I 类线粒体氨酰基-tRNA 合成酶的特征，包括经典的罗斯曼折叠。

▼ 基因结构

博内丰德等人（2005）确定 VARS2 基因包含 30 个外显子，跨度 11.4 kb。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Nagase 等人（2001）和 Bonnefond 等人（2005）将 VARS2 基因定位到 6 号染色体。

▼ 分子遗传学

Taylor 等人在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20; 615917）的英国男孩中进行了研究（2014）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合错义突变（612802.0001 和 612802.0002）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。该患者是一项由 53 名患有线粒体呼吸链复合物缺陷的患者参与的研究的一部分，这些患者接受了全外显子组测序。没有进行变体的功能研究。

Diodato 等人在一名患有线粒体脑肌病的男孩中（2014）鉴定了 VARS2 基因中的纯合错义突变（T367I; 612802.0003）。患者细胞的 Val-tRNA 含量减少，野生型 VARS2 的引入挽救了线粒体生化缺陷。对酵母的研究也证实了突变的有害影响。

Baerling 等人在一名患有 COXPD20 的希腊婴儿中进行了研究（2017）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合突变：T367I 和 R201W（612802.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，VARS2 蛋白水平有所下降。

Bruni 等人在来自 9 个无关家庭的 13 名患者中分离了 COXPD20（2018）鉴定了VARS2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如612802.0003、612802.0005-612802.0010）。这些突变是通过先证者中靶向线粒体组的全外显子组测序或下一代测序来鉴定的，并通过桑格测序进行了证实。 2 名患者（患者 4 和 5）的 VARS2 蛋白水平降低。

Begliuomini 等人在来自撒丁岛的 2 名患有 COXPD20 的无关女孩中进行了研究（2019）鉴定了 VARS2 基因中 T367I 突变的纯合性。通过全外显子组测序或靶向线粒体组测序来鉴定突变，并通过桑格测序进行确认。 1 名患者的骨骼肌活检显示呼吸链复合物 I 和 III 部分减少。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、ALA379THR

Taylor 等人在一名患有联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20; 615917）的英国男孩中进行了研究（2014）鉴定了 VARS 基因中的复合杂合突变：c.1135G-A 转变，导致 ala379-to-thr（A379T）取代，以及 c.1877C-A 颠换，导致 ala626-to-asp（A626D；612802.0002）替代。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 137）、外显子组测序项目或 1000 基因组计划数据库或 238 个内部对照中不存在。没有进行变体的功能研究。

.0002 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、ALA626ASP

Taylor 等人讨论了 VARS2 基因中的 ala626-to-asp（A626D）突变，该突变在合并氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20; 615917）的患者中以复合杂合状态发现（2014），参见 612802.0001。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、THR367ILE

Diodato 等人发现，一名患有联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20; 615917）的男孩表现为线粒体脑肌病（2014）鉴定了 VARS2 基因中的纯合 c.1100C-T 转变，导致高度保守残基处的 thr367 至 ile（T367I）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且不存在于公共数据库中，包括 dbSNP 和外显子组测序项目。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 VARS2 蛋白水平降低，表明部分不稳定，并且与对照相比，带电 tRNA-Val 也降低。对酵母中同源突变体的研究与呼吸减少一致，这可能是由于替换中断了底物结合位点。野生型 VARS2 的引入挽救了患者成纤维细胞中观察到的线粒体呼吸缺陷。

Baerling 等人在一名患有 COXPD20 的希腊婴儿中进行了研究（2017）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合突变：T367I 和 c.601C-T 转换，导致 arg201 到 trp（R201W; 612802.0004）取代。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。在ExAC数据库中，T367I变体的频率为0.0024%，R201W变体的频率为0.0025%。对患者成纤维细胞的研究表明，VARS2 蛋白水平降低，耗氧量降低。

Bruni 等人在来自波兰家庭（家庭 1）的一名女孩（P1）和来自阿富汗家庭（家庭 9）的 3 个同胞（P11、P12、P13）中发现了 COXPD20（2018）鉴定了 VARS2 基因中反复出现的 T367I 突变的纯合性。该突变发生在对 VARS2 与同源 tRNA 相互作用很重要的区域。布鲁尼等人（2018）还在另外 5 名患者中发现了复合杂合状态的 T367I 变异（参见例如 612802.0007、612802.0008、612802.0009）。

Begliuomini 等人在来自撒丁岛的 2 名患有 COXPD20 的无关女孩中进行了研究（2019）鉴定了 VARS2 基因中 T367I 突变的纯合性。通过全外显子组测序或靶向线粒体组测序来鉴定突变，并通过桑格测序进行确认。 1 名女孩的父母被发现为突变杂合子。 1 名患者的骨骼肌活检显示呼吸链复合物 I+III 部分减少。

.0004 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、ARG201TRP

用于讨论 VARS2 基因中的 c.601C-T 转变，导致 arg201 至 trp（R201W）取代，这种取代在合并氧化磷酸化缺陷 20 的患者中以复合杂合状态被发现（COXPD20; 615917）贝尔特林等人（2017），参见 612802.0003。

.0005 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、ALA420THR

Bruni 等人在来自 2 个不相关的墨西哥家庭（家庭 7 和 8）的 3 名患者（P8、P9、P10）中合并氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20；615917）（2018）鉴定了 VARS2 基因中 c.1258G-A 转变（c.1258G-A, NM_001167734.1）的纯合性，导致在对 VARS2 相互作用重要的区域中由 ala420 替换为 thr（A420T）与同源 mRNA。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。父母的突变是杂合的。 A420T 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.0312%。未进行功能研究。这些患者患有婴儿型肥厚型心肌病、血浆乳酸升高和肌张力低下。

.0006 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、GLU516TER

Bruni 等人在来自犹太家庭（家庭 3）的一名患有联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20；615917）的男婴（P3）中（2018）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合突变：c.1546G-T 颠换（c.1546G-T，NM_001167734.1），导致 glu516-to-ter（E516X）取代，以及 c.2239G-一个转变，导致对 VARS2 与同源 mRNA 相互作用很重要的区域中的保守残基处由 ala747 替换为 thr（A747T；612802.0008）。通过全外显子组测序鉴定了突变。 ExAC 数据库中，E516X 变体的频率为 0.0117%，A747T 变体的频率为 0.0009。未进行功能研究。患者患有婴儿期肺动脉高压、肥厚性心肌病、间歇性血浆和尿乳酸升高以及下肢张力亢进。

.0007 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2，ARG497HIS

Bruni 等人在来自波兰家族（家族 6）的 2 名受影响同胞（P6 和 P7）中分离出联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20；615917）（2018）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合突变：T367I（612907.0003）和 c.1490G-A 转换（c.1490G-A, NM_001167734.1），导致 arg497 到 his（R497H）取代。 R497H 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.0025%。

.0008 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2，ALA747THR

讨论 VARS2 基因中的 c.2239G-A 转换（c.2239G-A，NM_001167734.1），该转换导致 ala747 至 thr（A747T）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现： Bruni 等人的联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20；615917）（2018），参见 612802.0006。

.0009 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2、ASP384ASN

在一名来自家族 4 的意大利患者（P4）中，患有联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20；615917），Bruni 等人（2018）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合突变：T367I（612802.0003）和 c.1150G-A 转换，导致位于对VARS2 与同源 mRNA 的相互作用。这些突变通过线粒体相关基因的下一代测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示 VARS2 蛋白表达减少。 D384N 变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.0009%。

.0010 联合氧化磷酸化缺陷 20
VARS2，c.2557-2A-G

Bruni 等人在来自家族 2 的一名患有联合氧化磷酸化缺陷 20（COXPD20; 615917）的白人女性（P2）中（2018）鉴定了 VARS2 基因中的复合杂合突变：T367I（612802.0003）和剪接位点突变（c.2557-2A-G, NM_001167734.1）。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。该变体在 ExAC 数据库中的频率为 0.0228%。