异序，内脏，1，X-连锁； HTX1

伴有其他心脏畸形的右位心
偏侧性，X 连锁
逆位、复杂心脏缺陷和脾脏缺陷，X 连锁

此条目中涉及的其他实体：
先天性心脏缺陷，多种类型，1，X连锁，包括； CHTD1，包含

X 连锁异型性-1（HTX1） 和多种类型的先天性心脏缺陷-1（CHTD1） 是由染色体 Xq26 上的 ZIC3 基因（300265） 突变引起的。

ZIC3 基因突变还可导致 VACTERL 伴或不伴脑积水（VACTERLX; 314390），这是一种具有重叠特征的疾病。

▼ 说明

异向性

异位性（“heter”意为“其他”，“taxy”意为“排列”）或位置模糊，是一种以随机化为特征的发育状况内脏器官的位置，包括心脏、肺、肝脏、脾脏和胃。这些器官相对于左右轴以及彼此之间随机定向（Srivastava，1997）。异质性是一种临床和遗传上的异质性疾病。

多种类型的先天性心脏缺陷

先天性心脏病（CHTD） 是最常见的先天性缺陷之一，发生率为 8/1,000 活产儿。 CHTD 的病因很复杂，包括环境暴露、染色体异常和基因缺陷。一些 CHTD 患者还存在心律失常，这可能是由于解剖缺陷本身或手术干预造成的（van de Meerakker 等人总结，2011）。

评论

奥布勒等人（2008）回顾了已发表的右心室双出口病例并讨论了病因和关联。

内脏异质性的遗传异质性

另请参见 HTX2（605376），由染色体 2q21 上的 CFC1 基因（605194） 突变引起； HTX3（606325），对应到染色体 6q21； HTX4（613751），由染色体 3p22 上的 ACVR2B 基因（602730） 突变引起； HTX5（270100），由染色体 10q22 上的 NODAL 基因（601265） 突变引起； HTX6（614779），由染色体 18q21 上的 CCDC11 基因（614759） 突变引起； HTX7（616749），由染色体 10q26 上的 MMP21 基因（608416） 突变引起； HTX8（617205），由染色体 7p12 上的 PKD1L1 基因（609721） 突变引起； HTX9（618948），由染色体 15q21 上的 MNS1 基因（610766） 突变引起； HTX10（619607），由染色体 17p13 上的 CFAP52 基因（609804） 突变引起； HTX11（619608），由染色体 1q23 上的 CFAP45 基因（605152） 突变引起；和 HTX12（619702），由染色体 14q11 上的 CIROP 基因（619703） 突变引起。

多种先天性心脏病的遗传异质性

CHTD 的 X 连锁形式 CHTD1 是由染色体 Xq26 上的 ZIC3 基因突变引起的。 CHTD2（614980） 是由染色体 6q25 上的 TAB2 基因（605101） 突变引起的。一种与心律和传导障碍相关的非综合征性先天性心脏缺陷（CHTD3; 614954） 已被定位到染色体 9q31。 CHTD4（615779） 是由染色体 15q26 上的 NR2F2 基因（107773） 突变引起的。 CHTD5（617912） 是由染色体 20q13 上的 GATA5 基因（611496） 突变引起的。 CHTD6（613854） 是由染色体 19p13 上的 GDF1 基因（602880） 突变引起的。 CHTD7（618780） 是由染色体 5q35 上的 FLT4 基因（136352） 突变引起的。 CHTD8（619657） 是由染色体 18q21 上的 SMAD2 基因（601366） 突变引起的。 CHTD9（620294） 是由染色体 3q22 上的 PLXND1 基因（604282） 突变引起的。

▼ 临床特征

马蒂亚斯等人（1987） 描述了一个黑人家族，其中 2 代中有 9 名男性具有以 X 连锁隐性模式遗传的内脏器官偏侧性改变的可变表达。 8名男性患有复杂的先天性心脏病，包括右位心、室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）、动脉导管未闭（PDA）、大动脉转位（TGA）、瓣膜狭窄和肺动脉等多种表现发育不全。据报道，四名患者患有完全性逆位，影响心脏和内脏器官。 2 名患者患有多脾症，2 名患者患有无脾症。其他不太常见的特征包括骶骨发育不全、肝外胆道闭锁、十二指肠闭锁和肛门后位。据说在上一代中，有 4 名男性也受到了类似的影响。其中 11 名受影响者在 2 岁之前死亡。马蒂亚斯等人（1987） 得出的结论是，这些异常是由于胚胎在发育过程中无法建立正常的左右轴不对称造成的。在马蒂亚斯等人报道的家庭后续行动中（1987），凯西等人（1993） 报告说，其中 3 名受影响的男性还活着，而其余的则在 3 岁时死亡，通常是由于心脏畸形的并发症。睫状体结构和功能正常，染色体研究也正常。除一名受影响的男性外，所有男性均患有先天性心脏病，除一名受影响的男性外，所有男性均表现出内脏部位改变，包括无脾或多脾、对称肝脏、肠旋转不良和肺叶异常。其他发现的中线畸形包括骶骨发育不全、肛门后位、直肠狭窄、脑膜脊髓膨出、小脑发育不全和无脑畸形。 8 名活着的雌性专性携带者及其 7 名可能未受影响的儿子均未表现出异性恋的体征或症状。

Soltan 和 Li（1974） 报道了一个大型亲属，其中 3 个同胞中有 4 名男性患有右位心。一名患者矫正了大动脉转位、室间隔缺损和动脉导管未闭。第二例纠正了大动脉转位和自发闭合的室间隔缺损；三分之一患有内脏逆位、室间隔缺损和肺动脉瓣狭窄。该谱系表明X连锁隐性遗传。

米基拉等人（1994） 描述了 2 个表兄弟姐妹的 X 连锁偏侧性缺陷。一名婴儿患有大面积房间隔缺损、下腔静脉异常和肝外胆管闭锁。 7.5 个月大时，他因心脏和肝功能不全而去世。尸检显示肠不旋转、脾脏多、尾骨缺失。表弟在21周时出现羊水过少的症状妊娠并终止妊娠。尸检显示右肺双叶、房间隔缺损、肾脏和输尿管发育不全、肠旋转不良和肛门闭锁。两位母亲（姐妹）和祖母都有子宫纵隔和轻度距距过远，作者认为这可能代表了基因携带者的表现。

钦等人（2007） 报道了一对患有 X 连锁内脏异位的兄妹。弟弟患有右旋大动脉转位（DTGA）、单心室、肺动脉闭锁和多脾，而他受影响的妹妹则患有 DTGA、肺动脉和二尖瓣闭锁以及无脾。分子分析发现 ZIC3 基因（300265.0009） 中存在突变。未受影响的母亲是携带者。 X 失活研究表明，受影响的姐妹的 X 失活偏向有利于突变等位基因的表达。

▼ 测绘

凯西等人。 Mathias 等人（1993, 1993） 在一个具有 X 连锁异位性的大家族中进行了连锁研究（1987）。所有携带者雌性在 Xq25-q26 处的标记 DXS994 都是杂合的，这表明没有带有疾病基因座的重组体，称为 HTX1，并且在 theta = 0.0 处产生的最大 lod 得分为 6.37。使用微卫星标记，他们发现 DXS994 在 20 个信息减数分裂中没有显示重组；侧翼标记显示一种或多种重组体。多点连锁分析在 0.00 重组频率下得到的最大 lod 得分为 5.77。

费雷罗等人（1997）对 Casey 等人报告的家庭进行了进一步的研究（1993） 并发现 2 个重组将 HTX1 置于 DXS300 和 DXS1062 之间，在 Xq26.2 上的间隔跨越约 1.3 Mb。为了提供 HTX1 定位的孤立确认，他们在具有散发性或家族性异位性的无关男性中进行了基于 PCR 的搜索，寻找该区域的亚显微缺失。一组序列标记位点未能在一个也有已故受影响兄弟的个体中扩增。荧光原位杂交鉴定出母亲是该缺失的携带者，该缺失是来自外祖父的新突变。删除区间跨越 600 至 1,100 kb，完全位于重组鉴定的 1.3 Mb 区域内。

▼ 细胞遗传学

在一个意大利家庭中，受影响的男性具有从 VACTERL-H（314390） 到 X 连锁内脏异位的临床表型，Chung 等人（2011） 发现了染色体 Xq26.3 的 1.3 Mb 缺失，包括 ZIC3 基因。一名男性胎儿患有复杂的心脏异常，包括心房异构、房室间隔缺损、右心室双出口、大动脉转位和瓣膜下肺动脉狭窄。他还存在肾脏增大、肛门闭锁、右侧胃和胰腺、双侧三叶肺和无脾，与异位性一致。神经病理学正常。家族史显示，另外两名男性家庭成员在出生后不久就去世了。两人均患有肛门闭锁，其中 1 人尸检显示脑积水、椎骨缺损、肢体畸形、肾脏融合、复杂的心脏异常和降结肠重复，但没有异位。第一个胎儿的母亲、她的母亲、姐妹、祖母和女儿也携带着该缺失。没有一个女性受到影响，除了女儿，她有一个小的室间隔缺损。该报告证明了 ZIC3 突变导致的广泛的家族内表型变异。

▼ 分子遗传学

在受 X 连锁异位性影响的家庭成员中，最初由 Mathias 等人报道（1987），Gebbia 等人（1997） 鉴定出 ZIC3 基因（300265.0001） 中的杂合突变。他们在其他 4 个具有 X 连锁异位性的家族中鉴定出了 ZIC3 中的 4 个不同突变（例如，参见 300265.0002 和 300265.0008）。

韦尔等人（2004）在194名无关患者中筛选了ZIC3基因的编码区，其中包括61名典型异位性患者、93名具有异位性心脏缺陷特征的患者和11名全反位患者。他们在 3 个经典异源排列家族中鉴定出 5 个新的 ZIC3 突变（参见例如 300365.0004-300365.0005）。他们还在一名患有仅限于心脏的散发性异位性畸形的女性患者（300265.0006） 以及一名患有房间隔缺损和肺动脉瓣狭窄但没有其他异位性畸形的患者（300265.0007） 中发现了 ZIC3 突变。韦尔等人（2004） 得出的结论是，ZIC3 突变的表型谱应扩大到包括受影响的女性和异型性不典型的先天性心脏病。对散发性异位性患者队列的筛查表明，ZIC3 突变约占受影响个体的 1%。

关联待确认

有关 SMAD2 基因变异与异源性之间可能关联的讨论，请参见 601366.0001-601366.0002。

有关 ANKS3 基因变异与异源性之间可能关联的讨论，请参阅 617310.0001。

有关 C1ORF127 基因变异与内脏异型之间可能关联的讨论，请参阅 619700.0001。

有关 DAND5 基因变异与异型性之间可能关联的讨论，请参阅 609068.0001。

▼ 基因型/表型相关性

梅加巴恩等人（2000） 报道了一个黎巴嫩家庭，其中 2 名堂兄弟姐妹很早就死于与一种或多种其他心脏缺陷相关的大动脉转位。还观察到各种轻微的中线缺陷，包括距离过远和宽鼻基底，但除了一名表弟持续存在左上腔静脉外，没有其他部位异常。具体来说，没有脾脏、肺或脑膜缺陷。这两个婴儿的一位舅舅出生时就患有紫绀，并在出生后第三天死亡。两名婴儿均被发现 ZIC3 基因（300265.0003） 存在突变，预计该基因具有一些残留活性。另一位未受影响的叔叔被发现有这种突变，表明外显率不完全。作者指出，这是有史以来第一例报道的 X 染色体突变男性携带者不完全外显的病例。梅加巴恩等人（2000） 认为在这些婴儿中观察到的 TGA 是局限于心脏的左右身体轴缺陷，并指出以前的报告表明位置缺陷存在家族内变异性。