胸腺基质淋巴细胞生成素； TSLP

HGNC 批准的基因符号：TSLP

细胞遗传学位置：5q22.1 基因组坐标（GRCh38）：5:111,070,062-111,078,026（来自 NCBI）

▼ 说明

多种细胞因子，包括白细胞介素 7（IL7；146660），在 B 淋巴细胞的发育中发挥着关键作用。 TSLP 是 B 细胞刺激因子家族的成员（Reche 等，2001）。

▼ 克隆与表达

通过EST和基因组数据库筛选与IL7相似的序列，随后筛选肺成纤维细胞肉瘤cDNA文库，Reche等人（2001）获得了编码TSLP的cDNA。推导的 159 个氨基酸蛋白与小鼠 Tslp 仅 43% 相同，包含 28 个残基信号序列、6 个半胱氨酸和 2 个 N-糖基化位点。 SDS-PAGE 分析显示 23 kD 蛋白质的表达，大于预测的 15 kD，表明 TSLP 被糖基化。对一组 cDNA 文库和培养细胞系的 PCR 分析表明，1.3 kb TSLP 转录物的表达可能仅限于少数肺文库。雷切等人（2001）还鉴定了 TSLP 受体，它由 TSLPR（CRLF2; 300357）和 IL7R（146661）亚基组成。树突状细胞（DC）和单核细胞共表达 IL7R 和 TSLPR。

昆特迈尔等人（2001）还克隆并表征了 TSLP。他们注意到该蛋白质中存在 7 个基本 C 端氨基酸（KKRRKRK），并且小鼠蛋白质中 7 个半胱氨酸中的 6 个（参与二硫键形成的氨基酸）在人类中是保守的，而 N-糖基化位点是清楚的。 Northern 印迹分析显示大约 1.1 kb 转录物的广泛表达，在心脏、肝脏、睾丸和前列腺中表达水平最高。

▼ 测绘

Quentmeier 等人使用辐射混合分析（2001）将 TSLP 基因定位到 5 号染色体的一个区域，该区域与小鼠 18 号染色体显示同线性，小鼠 Tslp 基因位于该区域。

Hartz（2014）根据 TSLP 序列（GenBank AF338732）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 TSLP 基因对应到染色体 5q22.1。

▼ 基因功能

雷切等人（2001）表明，DC 或单核细胞与 TSLP 一起孵育可增强 CCL17（601520）、CCL18（603757）、CCL22（602957）和 CCL19（602227）的表达。另一方面，IL7 诱导 CCL17、CCL22 和 CCL19 的表达，还诱导 CXCL8（146930）、CXCL7（121010）、CXCL5（600324）、CXCL1（155730）、CXCL2（139110）和 CXCL3（139111）的表达。功能分析表明，TSLP 增强了 DC 的成熟过程，DC 标记物和共刺激分子的上调以及更强的 T 细胞增殖就证明了这一点。

Quentmeier 等人通过筛选骨髓细胞系（2001）确定急性髓系白血病细胞系 MUTZ-3 通过增殖来响应 TSLP。 TSLP 还抑制这些细胞的凋亡。 TSLP 引起的增殖不能归因于所测试的其他生长因子的产生，并且可以被相对高浓度的抗 IL7R 抑制。与 IL7 一样，TSLP 会刺激 STAT5（601511）的磷酸化，但与 IL7 不同的是，它不会激活 JAK3（600173）。 TSLP 不会磷酸化丝裂原激活的蛋白激酶（例如 ERK1；601795）。

通过流式细胞术分析，Soumelis 等人（2002）表明，TSLP 激活的 DC（TSLP-DC）比未激活或 IL7 激活的 DC 表达更高水平的 HLA-DR 和 DCLAMP（605883），并且 TSLP-DC 诱导同种异体初始 CD4 的显着增殖和扩增（ 186940）-阳性T细胞。定量 mRNA 筛选和 ELISA 分析表明，TSLP-DC 不产生可检测的促炎细胞因子，但确实产生高水平的 TARC（CCL17）和 MDC（CCL22）趋化因子，这些趋化因子优先吸引表达 CCR4（604836）的 Th2 淋巴细胞。 TSLP-DC 诱导 CD4 细胞产生大量的 IL13（147683）、IL5（147850）和促炎细胞因子肿瘤坏死因子（TNF; 191160），但仅产生少量的 IL10（124092）和 γ-干扰素（IFNG; 191160）。 147570）。 RT-PCR 分析未在大多数造血细胞中检测到 TSLP（肥大细胞除外）。角质形成细胞、上皮细胞、平滑肌细胞和肺成纤维细胞也表达高水平的 TSLP。在扁桃体内，隐窝上皮细胞的水平最高。苏梅利斯等人（2002）表明 TSLP 可能导致该组织的持续性炎症和鳞状上皮的散发性炎症。过敏炎症组织免疫组织化学分析显示，急、慢性特应性皮炎皮损角化细胞中TSLP高表达，而正常皮肤中无表达。特应性皮炎中 TSLP 的强表达与表皮内 langerin（604862）阳性 Langerhans 细胞的消失以及真皮内许多 DCLAMP 激活的 DC 的同时出现有关，其中许多 DC 表达 langerin。苏梅利斯等人（2002）提出，特应性皮炎皮损中角质形成细胞的 TSLP 表达可能直接有助于朗格汉斯细胞的激活，朗格汉斯细胞可能迁移到真皮，然后迁移到引流淋巴结，在那里它们可以引发过敏原特异性 Th2 反应。

渡边等人（2005）报道人类 Hassall 小体表达 TSLP。人 TSLP 激活胸腺 CD11c+（151510）树突状细胞以表达高水平的 CD80（112203）和 CD86（601020）。然后，这些 TSLP 条件细胞能够诱导 CD4+/CD8-（186910）/CD25-（147730）胸腺 T 细胞增殖和分化为 CD4+/CD25+/FOXP3+（300292）调节性 T 细胞。这种诱导取决于肽-MHC II 类相互作用以及 CD80 和 CD86 以及 IL2 的存在（147680）。免疫组织化学研究表明，胸腺髓质中的 CD25+/CTLA4+（123890）调节性 T 细胞与活化或成熟的树突状细胞和表达 TSLP 的哈索尔小体相关。渡边等人（2005）得出结论，Hassall 小体在树突状细胞介导的中等至高亲和力自身反应性 T 细胞的二次阳性选择中具有关键作用，导致胸腺内 CD4+/CD25+ 调节性 T 细胞的产生。

锡拉库扎等人（2011）证明 TSLP 促进全身性嗜碱性粒细胞增多，TSLP-TSLPR 相互作用的破坏会导致嗜碱性粒细胞反应缺陷，并且 TSLPR 充足的嗜碱性粒细胞可以恢复体内 TH2 细胞依赖性免疫。 TSLP 直接作用于骨髓祖细胞，选择性地促进嗜碱性粒细胞反应。至关重要的是，TSLP 可以在 IL3（147740）-IL3R（参见 308385）充足和缺乏的环境中引发嗜碱性粒细胞反应，并且全基因组转录谱和功能分析确定了 TSLP 引发的与 IL3 引发的嗜碱性粒细胞之间的异质性。此外，活化的人类嗜碱性粒细胞表达 TSLPR，并且从嗜酸性食管炎（见 610247）患者分离的嗜碱性粒细胞与经典嗜碱性粒细胞不同。锡拉库扎等人（2011）得出的结论是，他们的研究共同发现了嗜碱性粒细胞谱系中以前未被认识的异质性，并表明 TSLP 的表达可能通过调节嗜碱性粒细胞造血并引发功能不同的嗜碱性粒细胞群体来促进 TH2 细胞因子介导的炎症，从而影响对多种过敏性疾病的易感性。

威尔逊等人（2013）发现 Tslp 由角质形成细胞分泌，它激活背根神经节（DRG）感觉神经元，从而引起小鼠的瘙痒反应。 Tslp 引起的瘙痒不需要淋巴细胞、肥大细胞或细胞因子。使用化学抑制剂和基因敲除小鼠表明，角质形成细胞分泌 Tslp 需要 Nfat（参见 600489）激活依赖性 Tslp 表达，然后通过 Par2（F2RL1; 600933）、Orai1（610277）和 Stim1（605921）进行钙信号传导。通过 DRG 神经元激活的瘙痒反应需要 Tslp 受体、离子通道 Trpa1（604775）和磷脂酶 C（参见 172420）信号传导。 Tslp 的应用通过 Trpa1 通道直接增加 DRG 神经元的细胞内钙。钙池操纵的钙通道的药理学激活引起人皮肤和气道上皮细胞强烈的 TSLP 表达和分泌。

▼ 分子遗传学

有关 TSLP 基因变异与嗜酸性食管炎之间可能关联的讨论，请参阅 EOE2（613412）。

▼ 动物模型

使用缺乏 Il7r 和/或常见细胞因子受体 γ 链 Il2rg（308380）的小鼠，Vosshenrich 等人（2003）确定了在缺乏 Il7 的情况下负责胎儿和围产期淋巴细胞生成的细胞因子。胎儿和围产期B细胞淋巴细胞生成在Il2rg -/- 小鼠的骨髓中一直持续到12周龄，但在Il7r -/- 小鼠中到4周龄时则不存在。 Il7r -/- 小鼠的淋巴细胞生成仅限于胎儿肝脏，并且依赖于 Tslp 的存在。 Il7r -/- 小鼠中发生的残余淋巴细胞生成依赖于 Flk2（136351）。沃申里奇等人（2003）得出结论，尽管 FLK2 也参与其中，但 TSLP 是驱动不依赖于 IL7 的胎儿和围产期淋巴细胞生成的主要因素。

He 等人使用卵清蛋白（OVA）反复进行表皮（EC）敏化引起的过敏性皮肤炎症小鼠模型，用胶带剥离皮肤，模拟与特应性皮炎相关的抓挠损伤（参见 603165）（2008）发现 Tslpr -/- 小鼠炎症减轻，嗜酸性粒细胞和局部 Th2 细胞因子表达减少，但脾细胞对这些细胞因子的分泌没有变化。通过将 Tslpr 靶向抗原特异性 T 细胞，添加 Tslp 可显着增强体外 Th2 细胞因子的分泌。皮内注射抗 Tslp 可阻止 OVA 免疫野生型小鼠 EC 抗原攻击后过敏性皮肤炎症的发展。他等人（2008）提出 TSLP 对于皮肤浸润效应 T 细胞抗原驱动的 Th2 细胞因子分泌至关重要。