硒蛋白N; SELENON

SEPN1
SELN

HGNC 批准的基因符号：SELENON

细胞遗传学位置：1p36.11 基因组坐标（GRCh38）：1:25,800,193-25,818,221（来自 NCBI）

▼ 说明

SELENON 基因编码硒蛋白 N，这是一种跨膜蛋白，可感知内质网（ER） 钙波动并有助于调节细胞内的钙水平。硒蛋白 N 在氧化还原稳态和保护人体细胞免受氧化损伤和内质网应激方面发挥着重要作用。 SELENON 还参与早期胚胎发育、细胞增殖和再生，特别是肌肉卫星细胞的再生（Castets 等人，2011；Bouman 等人的总结，2022；Fan 等人的总结，2022）。

▼ 克隆与表达

缺硒会干扰正常的胚胎发育和生育能力或促进某些癌症和病毒性疾病的发生。硒代半胱氨酸是动物体内​​硒的主要形式，直接参与硒蛋白的催化反应。硒代半胱氨酸由框内 UGA 密码子编码。避免翻译终止需要存在硒代半胱氨酸插入序列（SECIS），这是所有硒蛋白 mRNA 的 3 素非翻译区（UTR） 中保守的发夹。 Lescure等人通过在EST数据库中搜索可以采用类似SECIS二级结构的序列，然后进行谷胱甘肽过氧化物酶功能分析、进一步数据库搜索和5-prime RACE（1999） 鉴定了编码 SEPN1 的部分 cDNA，他们将其命名为 SELN。序列分析在 SEPN1 的 3 素数 UTR 中检测到 SECIS。 Northern 印迹分析显示 4.5 kb SEPN1 转录物普遍表达，在胰腺、卵巢、前列腺和脾脏中表达水平最高。血凝素标记的 SEPN1 在存在野生型 SECIS 元件但不存在突变型 SECIS 元件的情况下表达为 60 kD 蛋白。莱斯库尔等人（1999） 得出结论，3-prime UTR 是在转录后控制中发挥作用的功能性 RNA 基序的储存库。

Moghadaszadeh 等人通过 5-prime RACE 和 RT-PCR 分析（2001） 表征了全长 SEPN1 cDNA。他们发现 SEPN1 产生一个 4.5 kb 的转录物，其开放解读码组编码 590 个氨基酸的蛋白质。 EST数据库检索和RT-PCR实验预测SEPN1有2种亚型。同工型 1 对应于全长转录本，而外显子 3 被剪接成同工型 2。两种转录本均在骨骼肌、脑、肺和胎盘中检测到，但同工型 2 始终占主导地位。外显子 3 序列对应于 Alu 框并包含第二个框内硒代半胱氨酸密码子。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Moghadaszadeh 等人（2001） 确定 SEPN1 基因包含 13 个外显子，跨度 18.5 kb。

▼ 测绘

通过 PAC 分析，Moghadaszadeh 等人（2001） 将 SEPN1 基因对应到 1p36-p35，其中映射了刚性脊柱肌营养不良症 1（RSMD1；602771） 的基因座。

Gross（2016） 根据 SELENON 序列（GenBank BC015638） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SELENON 基因对应到染色体 1p36.11。

▼ 基因功能

Petit 等人使用针对 SEPN1 的多克隆抗体和编码 2 个亚型的 cDNA 构建体（2003）表明主要的SEPN1基因产物对应于含有单个硒代半胱氨酸残基的70-kD蛋白质。亚细胞分级分离实验和内切糖苷酶 H 敏感性表明 SEPN1 是一种定位于内质网（ER） 内的糖蛋白。免疫荧光分析证实了这种亚细胞定位，并且 GFP 融合实验证明了 N 末端内存在 ER 寻址和保留信号。 SEPN1 在几种人类胎儿组织中以高水平存在，而在成人组织（包括骨骼肌）中以较低水平存在。它在培养的成肌细胞中的高表达在肌管分化过程中也被下调，这表明 SEPN1 在早期发育和细胞增殖或再生中发挥作用。

朱里内克等人（2008） 发现 Sepn1 的斑马鱼直系同源物是慢肌纤维谱系发育所必需的。 Sepn1 的下调导致肌肉肌原纤维紊乱和野生型肌肉中未见的明显 Z 带异常。 Ryr1a（参见 RYR1；180901）和 Ryr3（180903）也是形成外观正常的慢肌细胞所必需的。 Sepn1 与 Ryr 蛋白稳定结合，并充当 Ryr 钙通量活性和氧化还原反应性的调节剂。

Castets 等人使用定量 RT-PCR（2011） 发现 Sepn1 在正常小鼠后肢和骨骼肌卫星细胞（SC） 中表达较低。心脏毒素诱导的肌肉损伤后，Sepn1 在 SC 和 SC 衍生的成肌细胞中表达上调。

▼ 分子遗传学

Moghadaszadeh 等人在 10 个患有脊柱僵硬的先天性肌病 3（CMYP3；602771）家庭的受影响成员中（2001）鉴定了SEPN1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如606210.0001；606210.0002；606210.0004；606210.0010；606210.0013）。 Moghadaszadeh 等人之前曾报道过其中三个家族（1809、T2 和 E1）（1998）。有 2 个移码突变、1 个无义突变和 3 个错义突变。在一个法国家族中发现的无义突变（606210.0002） 将硒代半胱氨酸密码子转化为终止密码子，阻止硒代半胱氨酸掺入并导致蛋白质变短。错义突变改变了脊椎动物中保守的残基。其中两个突变残基聚集在 1 个区域中，第三个非常靠近硒代半胱氨酸残基。家畜缺硒与肌营养不良之间的关联表明硒在横纹肌病理生理学中的作用。在人类中，缺硒与一种称为克山病的心肌病有关，据中国缺硒地区的报道（Ge et al., 1983）。

Ferreiro 等人在来自 12 个无关家族的 17 名患有 CMYP3 的患者中（2002）鉴定了SEPN1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如606210.0003-606210.0008；606210.0013）。对患者的 3 份三角肌活检标本的分析揭示了广泛的肌病理学变异，从营养不良到先天性肌病模式。在所有样本中都发现了不同比例的微型核心。作者得出结论，CMYP3 和最严重形式的经典多微型核疾病是同一实体。

4 名来自德国原系 CMYP3 家族的患者被诊断为“马洛里体肌病”；（Goebel 等人，1980），Ferreiro 等人（2004） 在 SEPN1 基因（606210.0009） 中发现了纯合的 92 bp 缺失。父母的突变是杂合的。费雷罗等人（2004） 指出 Mallory 体结蛋白相关肌病和 SEPN 相关肌病（SEPN-RM） 的临床特征无法区分，并表明这些疾病是 SEPN-RM 疾病谱的一部分。

Clarke 等人在来自 2 个不相关家庭的 5 名患有 CMYP3 的患者中（2006） 鉴定了 SEPN1 基因中的纯合错义突变（G315S; 606210.0008）。所有 5 名患者的糖耐量测试均异常，生化异常提示胰岛素抵抗。另外三名患有 CMYP3 的患者也被发现携带双等位基因突变（参见例如 606210.0003 和 606210.0009）。

卡斯特等人（2011） 发现，与对照个体或患有不相关肌肉疾病的患者的活检相比，SEPN1 相关肌病患者的肌肉活检显示卫星细胞（SC） 数量随着年龄的增长而急剧减少。在年仅 3 岁的患者中就可以检测到 SC 的显着减少。

Fan 等人在 8 名患有 CMYP3 的中国患者中进行了研究（2022） 鉴定了 SELENON 基因中的复合杂合突变（参见例如 606210.0011 和 606210.0012）。这些突变是通过下一代测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的父母。大多数突变是移码突变，预计会受到无义介导的 mRNA 衰减。错义突变位于催化位点周围或催化位点内。确定的 16 个变异中有 7 个发生在外显子 1 中。不存在基因型/表型相关性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。范等人（2022） 指出，SELENON 缺乏导致的过度氧化损伤会导致肌纤维功能障碍和降解。

▼ 基因型/表型相关性

维拉-奎尔斯等人（2020） 报道了一系列 101 名患有先天性肌病和 SEPN1 突变的患者的基因型-表型相关性。总体而言，预计会导致 SEPN1 蛋白缺失的 2 个突变的纯合子或复合杂合子患者（由于起始密码子丢失或无义介导的衰变）具有更严重的表型。外显子 1 中的三种突变（c.1A-G（606210.0003）、c.-19_73del（606210.0009） 和 c.13_22dup）和外显子 6 中的突变（c.818G-A） 最常见于重症患者表型。其他突变，例如外显子 7 中的 c.943G-A（606210.0008）、外显子 10 中的 c.1315C-T 和外显子 11 中的 c.1446delC，通常在较轻的病例中发现。在硒蛋白 N 假定的催化位点中仅发现了错义突变；在 23 名患者中观察到了这些现象，其中 7 名是纯合子，其中大多数患者患有中等严重程度的疾病。

▼ 动物模型

卡斯特等人（2011） 发现 Sepn1 -/- 小鼠在 10 个月大时与野生型小鼠没有区别。然而，与野生型小鼠或更年轻的 Sepn1 -/- 小鼠相比，10 个月大的 Sepn1 -/- 小鼠的骨骼肌 SC 数量减少。 Sepn1 -/- 肌肉在单次损伤后恢复的质量和强直力几乎与野生型肌肉一样。然而，与未受伤的 Sepn1 -/- 肌肉和受伤的野生型肌肉相比，Sepn1 -/- 小鼠在第二次受伤后表现出再生能力的显着丧失，同时 SC 数量大幅减少。 SC 池的这种耗尽似乎是由于 SC 增殖增强和 SC 池耗尽以响应第一次损伤所致。

瓦罗内等人（2019） 经基因分析证实，8 名 CMYP3 成年患者中有 4 名糖代谢异常。仅在体重指数极低的患者中观察到胰岛素抵抗。小鼠 C2C12 肌细胞的体外研究表明，硒的缺失会导致 ER 和线粒体功能和形态异常。缺乏硒会因脂肪酸积累而增加棕榈酸盐诱导的脂毒性，从而引发内质网应激并减弱肌肉中胰岛素依赖性葡萄糖的摄取。成年小鼠体内硒的缺失会引起类似的代谢变化，包括对高脂肪饮食的反应而出现葡萄糖不耐受。

▼ 等位基因变异体（13 个选定示例）：

.0001 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，GLY273GLU

Moghadaszadeh 等人在 2 个伊朗和 3 个土耳其近亲家庭的受影响成员中患有先天性肌病 3（CMYP3；602771）（2001） 在 SEPN1 基因的外显子 6 中鉴定出纯合的 c.817G-A 转换，导致高度保守的残基处发生 gly273-to-glu（G273E） 取代。 Moghadaszadeh 等人之前曾报道过其中两个家族（E1 和 T2）（1998）。

维拉-奎尔斯等人（2020） 指出，G273E 是伊朗和土耳其的创始人突变。

.0002 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，SEC462TER

Moghadaszadeh 等人在一名法国近亲父母（家庭 14961）出生的女孩中，患有先天性肌病 3 型脊柱僵硬（CMYP3；602771）（2001） 在 SEPN1 基因的外显子 10 中发现了纯合的 c.1385G-A 转换。该突变将硒代半胱氨酸（秒）密码子（TGA）更改为终止密码子（TAA），从而阻止了硒代半胱氨酸的掺入并导致蛋白质变短。

.0003 脊柱强直的先天性肌病 3
硒，MET1VAL

Ferreiro 等人在来自意大利、比利时和德国的 3 个不相关家庭的受影响成员中，患有先天性肌病 3，脊柱僵硬（CMYP3；602771），骨骼肌活检显示多微型核（2002） 在 SEPN1 基因的起始密码子中发现了一个纯合的 c.1A-G 转变，导致了 met1 到 val（M1V） 的取代。这个德国家庭是近亲结婚的。来自意大利的家庭中有两个孩子受到影响。作者表示，M1V 是他们研究中最常见的 SEPN1 突变。

Clarke 等人在一名具有 CMYP3 的 12 岁男孩（P6） 中（2006） 鉴定了 M1V 的复合杂合性和第二个有害突变（c.-19_+73del92; 606210.0009）。

Villar-Quiles 等人对 132 名因 SEPN1 基因突变引起的肌病儿童和成人患者进行了一系列研究（2020） 发现 M1V 是最常见的突变，在 15 个不相关的家族中发现。

.0004 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，ARG466GLN

Moghadaszadeh 等人在 2 名患有先天性肌病 3 且脊柱僵硬的意大利同胞（E8 家族）中（CMYP3；602771）（2001） 鉴定了 SEPN1 基因中的复合杂合错义突变：外显子 11 中的 c.1397G-A 转换，导致 arg466 到 gln（R466Q） 取代，以及外显子 7 中的 c.878A-G 转换，导致在 his293 到 arg（H293R; 606210.0010） 的替换中。两种突变均发生在保守残基处。

Ferreiro 等人在一名患有 CMYP3 的法国患者（F12） 中进行了研究（2002） 鉴定了复合杂合状态下的 R466Q 突变，具有 c.1358G-C 颠换，导致 trp453 到 Ser（W453S） 取代（606210.0005）。另一名法国患者（F6） 是 R466Q 和 1-bp 插入（c.713insA）（606210.0006） 的复合杂合子，导致移码（Asn238fs）。

朱里内克等人（2008） 发现，与对照组织相比，从患有先天性肌病和 R466Q 突变的患者肌肉中制备的肌肉裂解物中的兰尼碱受体（RYR；参见 180901）显示兰尼碱结合减少。添加野生型斑马鱼 Sepn1 部分恢复了患病肌肉裂解物的结合能力，并完全恢复了来自患病肌肉裂解物的人类 RYR 对结合环境氧化还原电位变化做出反应的能力。

.0005 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒龙，TRP453SER

用于讨论 SEPN1 基因中的 c.1358G-C 颠换，导致 trp453-to-ser（W453S） 替换，该替换在患有脊柱僵硬的先天性肌病 3 患者（CMYP3; 602771） 的复合杂合状态中发现）费雷罗等人（2002），参见 606210.0004。

.0006 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，1-BP INS，713A

讨论 SEPN1 基因外显子 5 中的 1-bp 插入（c.713insA），导致移码（Asn238fs），该现象在一名患有脊柱僵硬的先天性肌病 3 型法国患者（CMYP3） 的复合杂合状态中发现; 602771）费雷罗等人（2002），参见 606210.0004。费雷罗等人（2002） 还在另一名患有 CMYP3 的法国患者（F5） 中发现了纯合 c.713insA 突变。

维拉-奎尔斯等人（2020） 指出 c.713dupA（c.713dupA, NM_020451.2） 是西欧的创始人突变。

.0007 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，SEC462GLY

在一个葡萄牙家庭中，有 2 名儿童患有脊柱僵硬的先天性肌病 3（CMYP3；602771），Ferreiro 等人（2002） 鉴定了 SEPN1 基因外显子 10 中的纯合 c.1384T-G 颠换，导致 sec462 至甘氨酸（U462G） 取代。

.0008 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，GLY315SER

Ferreiro 等人在来自比利时和英国的 2 个患有脊柱强直先天性肌病 3（CMYP3; 602771） 的不相关家庭的受影响成员中，进行了研究（2002） 鉴定了 SEPN1 基因中的纯合 c.943G-A 转变，导致 gly315 到 Ser（G315S） 取代。单倍型分析表明存在创始人效应。一名散发性 CMYP3 的德国患者在 R466Q（606210.0004） 复合杂合状态下呈现出相同的突变。

维南斯等人（2005） 在一名 26 岁时出现肺心病的 CMYP3 患者中发现了纯合性 G315S 突变，其特征是快速进行性呼吸衰竭和右心衰竭，伴有咳嗽、端坐呼吸和白天嗜睡。两名携带该突变的杂合子同胞患有轻度颈部限制。维南斯等人（2005） 强调了早期夜间通气辅助对这些患者的重要性。

Clarke 等人在来自 2 个不相关家庭的 5 名患有 CMYP3 的患者中（2006） 鉴定出纯合的 G315S 突变。所有 5 名患者的糖耐量测试均异常，生化异常提示胰岛素抵抗。

维拉-奎尔斯等人（2020） 指出 G315S 是北欧的创始人突变。

.0009 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，92-BP DEL，NT-19

在 4 名患有先天性肌病 3 型脊柱僵硬（CMYP3; 602771） 的患者中，他们来自德国北部的遗传分离株（Goebel 等，1980），Ferreiro 等人（2004） 鉴定了 SEPN1 基因中的纯合 92 bp 缺失，该缺失从外显子 1 上游 19 bp 开始，包括外显子 1 的前 73 bp（del92，-19/+73）。删除导致翻译起始密码子丢失。父母的突变是杂合的。

Clarke 等人在一名具有 CMYP3 的 12 岁男孩（P6） 中（2006） 鉴定了 c.-19_+73del92 和 M1V（606210.0003） 的复合杂合性。

.0010 脊柱强直的先天性肌病 3
硒，HIS293ARG

讨论 SELENON 基因外显子 7 中的 c.878A-G 转变，导致 his293-to-arg（H293R） 取代，该取代在 2 位患有脊柱僵硬的先天性肌病 3 的同胞中以复合杂合状态发现（ CMYP3；602771），作者：Moghadaszadeh 等人（2001），参见 606210.0004。

.0011 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒、5-BP INS、7GGGCC

Fan 等人对一名患有先天性肌病 3 型脊柱强直（CMYP3; 602771） 的 9 岁中国女孩（患者 1）进行了研究（2022） 鉴定了 SELENON 基因中的复合杂合移码突变：外显子 1 中的 5 bp 插入（c.7_8insGGGCC），预计会导致跨膜结构域中的移码和提前终止（Arg5GlyfsTer63），以及 1 bp 缺失（c.1167delC; 606210.0012） 位于外显子 9 中，也预测会导致非胞质结构域中的移码和提前终止（His389HisfsTer20）。这些突变是通过下一代测序发现并经桑格测序证实的，均遗传自未受影响的父母。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但作者认为这两种突变都会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。

.0012 脊柱强直的先天性肌病 3
硒，1-BP DEL，1167C

讨论 SELENON 基因外显子 9 中的 c.1167delC 突变，预计会导致移码和提前终止（His389HisfsTer20），该突变在一名患有脊柱僵硬的先天性肌病 3 型女孩（CMYP3; 602771），作者：Fan 等人（2022），参见 606210.0011。

.0013 脊柱僵硬的先天性肌病 3
硒，22-BP DUP/10-BP INS

Moghadaszadeh 等人在来自摩洛哥（家族 1809）和阿尔及利亚（家族 13369）两个无关近亲家庭的 4 名患者中，患有先天性肌病 3 型脊柱僵硬（CMYP3；602771）（2001） 在 SELENON 基因的外显子 1 中鉴定出纯合重复/插入（22dup10bp），预计会导致 Gly7 处的移码。 Moghadaszadeh 等人之前曾报道过 1809 家族（1998）。

Ferreiro 等人在一位由德国近亲父母（家庭 1）出生且患有 CMYP3 的患者中（2002） 鉴定了一个纯合的 22dup10bp 突变，这些作者指出该突变导致了 Gln8 的移码。