白细胞介素21; IL21

HGNC 批准的基因符号：IL21

细胞遗传学位置：4q27 基因组坐标（GRCh38）：4:122,610,108-122,621,066（来自 NCBI）

▼ 说明

IL21 是一种 I 型细胞因子，与 IL2（147680）、IL4（147780） 和 IL15（600554） 具有同源性。 IL21 主要由活化的 T 细胞产生，但它针对广泛的淋巴和骨髓细胞，因此调节先天性和获得性免疫反应（Brandt 等人评论，2007）。

▼ 克隆与表达

帕里什-诺瓦克等人（2000） 鉴定了一种新型 I 型细胞因子受体 IL21R（605383）。通过分析来自表达诱导表达 IL21R 的细胞生长的蛋白质的活化 T 细胞的 cDNA 文库，他们分离了编码 IL21 的 cDNA。预测的162个氨基酸的蛋白质与小鼠序列有57%的相同性，含有31个氨基酸的信号肽；与 IL2、IL4 和 IL15 同源的 4 螺旋束细胞因子结构域；和2对与IL15中位置相同的cys残基。 RT-PCR（而非 Northern 印迹分析）在活化的 CD4（186940） 阳性 T 细胞中检测到 IL21，但在 CD8（参见 186910） 阳性 T 细胞、B 细胞或单核细胞中未检测到。

▼ 测绘

通过辐射混合分析，Parrish-Novak 等人（2000） 将 IL21 基因定位到染色体 4q26-q27，靠近 IL2 基因。

梅塔等人（2005） 指出，与聚集在 11 号染色体上的其他小鼠 Th2 细胞因子基因不同，Il21 基因定位在 3 号染色体上。

▼ 基因功能

帕里什-诺瓦克等人（2000） 表明 IL21 以抗 CD40（109535） 依赖性方式刺激 B 细胞增殖，但抑制 IL4 加抗 IgM 刺激的增殖。 IL21 增强抗 CD3（参见 186740）介导的幼稚（CD45RA 阳性）T 细胞增殖刺激，但不增强记忆（CD45RO 阳性）T 细胞增殖。在 IL15 存在的情况下，IL21 会刺激骨髓祖细胞的增殖和 NK 细胞标记物 CD56 的表达。 CD34 阳性造血祖细胞的功能分析（参见 142230）确定，IL15、IL21 和 FLT3LG（600007） 的组合会刺激细胞总数以及 CD56 和 CD16 阳性细胞比例的增加（146740）。 IL21 对 NK 细胞功能的增强作用不如 IL2 或 IL15 所观察到的那么大。

梅塔等人（2003） 指出，IL21 对 NK 细胞的生物学作用因物种而异，人类 IL21 增强 NK 细胞增殖，而鼠 IL21 抑制 NK 细胞增殖。他们分析了 Il21 对小鼠 B 细胞的影响，并将这种功能差异扩展到淋巴室。与人IL21相比，鼠IL21未能增强抗CD40共刺激的B细胞的增殖。此外，鼠Il21通过Bcl2（151430）和Bclxl（600039）机制诱导原代和静息B细胞凋亡。

Mehta 等人通过启动子分析和 Tbet（TBX21; 604895） 和 Nfatc2（600490） 缺陷小鼠的遗传实验（2005） 证明 Il21 受 Tbet 和 Nfatc2 的 Th 细胞亚群特异性作用调节。他们发现，Nfatc2 促进 Th2 细胞中 Il21 的表达，而 Tbet 通过抑制 Nfatc2 与 Th1 细胞中 Il21 启动子的结合来抑制其表达。

埃廷格等人（2005） 发现，在 CD40 参与后，IL21 对 CD27（TNFRSF7; 186711） 阳性记忆 B 细胞或幼稚脐带血 B 细胞的刺激诱导广泛增殖、类别转换重组和浆细胞分化，而不诱导体细胞超突变。 IL21 的作用在 B 细胞受体（BCR） 和 CD40 结合后更加明显，但在单独使用 BCR 后作用最小。 IL2 增强 IL21 的作用，而 IL4 则阻止它们。 IL21 共刺激有效诱导 B 细胞中 BLIMP1（PRDM1; 603423）、AICDA（605257） 和 IgG 的表达。埃廷格等人（2005） 得出结论，IL21 在 T 细胞依赖性 B 细胞反应期间的类别转换重组和浆细胞分化中发挥核心作用。

Pene 等人使用 ELISA（2006） 发现，在用抗 CD40 和重组体刺激后，重组人 IL21 增强了 CD19（107265） 阳性/CD27 阴性初始和 CD19 阳性/CD 27 阳性记忆 B 淋巴细胞的增殖和 IgE（参见 147180）产生。 IL4。然而，报告基因检测和 Northern 印迹分析表明，重组 IL21 不影响抗 CD40 和重组 IL4 响应的 IgE 恒定区启动子激活或 mRNA 表达。在不存在抗 CD40 的情况下，重组 IL21 诱导 IFNG（147570） 产生并抑制重组 IL4 诱导的 IgE 产生。与具有野生型IL21R的个体相比，IL21R基因（605383.0001）中-83T-C启动子多态性杂合的个体减少了重组IL21诱导的IFNG产生和IgE合成的抑制。佩内等人（2006） 得出结论，IL21 差异性地调节 IgE 产生，部分原因是 IL21R 基因的多态性。

努里耶娃等人（2007）表明IL21是小鼠T（H）17细胞高表达的细胞因子。 Il21 在活化的 T 细胞中由 IL6（147620） 诱导，该过程依赖于 STAT3（102582），但不依赖于 ROR-γ（参见 RORC，602943）。 IL21 有效诱导 T（H）17 分化并抑制 FOXP3（300292） 表达，这需要 STAT3 和 ROR-γ。努里耶娃等人（2007） 得出结论，IL21 缺乏会损害 T（H）17 细胞的生成，并导致对实验性自身免疫性脑脊髓炎的保护。因此，IL21 是一种自分泌细胞因子，对于 T（H）17 分化来说是充分且必需的，并且可作为治疗炎症性疾病的靶标。

通过突变分析，Zeng 等人（2007）表明小鼠Il21r的tyr510是Il21诱导的Stat1（600555）和Stat3磷酸化以及Il21介导的Il3（147740）依赖性pro-B Ba/F3细胞的最大增殖所必需的。来自 Stat1/Stat3 双敲除小鼠的 Cd8 阳性 T 细胞对 Il21 加 Il15 的反应表现出增殖减少。 Il21 弱诱导 Shc（SHC1；600560）和 Akt（AKT1；164730）磷酸化，与此一致，MAPK（参见 176948）和 PI3K（参见 601232）途径的特异性抑制剂抑制 Il21 介导的增殖。曾等人（2007） 得出结论，JAK（参见 147795）-STAT、MAPK 和 PI3K 通路参与 IL21 信号传导。

布兰特等人（2007） 回顾了 IL21 的功能以及 IL21 在免疫、感染和癌症中的作用。

杨等人（2008） 证实，IL1-β（147720） 和 IL6（147620） 诱导人中央记忆 CD4+ T 细胞分泌 IL17A（603149），而 TGF-β（190180） 和 IL21 独特地促进人初始 CD4+ T 细胞分化为TH17 细胞伴有转录因子 RORC2 的表达（参见 602943）。

金等人（2009） 发现与对照组相比，特应性皮炎患者的皮损中 IL21 和 IL21R 的表达增加（见 603165）。 IL21由浸润真皮的单核白细胞表达，在皮损表皮中检测到微弱，特别是在急性湿疹改变较严重的区域。在皮肤损伤的表皮角质形成细胞中以及沿着真皮/表皮交界处以颗粒状表达模式观察到 IL21R 表达。相反，正常皮肤没有IL21蛋白表达，只有微弱的IL21R表达。

卡鲁索等人（2009） 观察到，与来自非病变皮肤和对照的皮肤样本相比，银屑病患者的皮肤病变中的 IL21 蛋白和 mRNA 水平较高（参见 177900）。 IL21主要由CD4+T细胞产生。在银屑病患者的外周血中也发现了 IL21 转录水平和表达 IL21 的循环 T 细胞。病变皮肤、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞表达IL21受体。来自非病变皮肤的角质形成细胞的治疗引起表皮增生以及炎症细胞浸润表皮和真皮。在人类银屑病异种移植小鼠模型中，IL21 将未受累皮肤转化为银屑病斑块，阻断 IL21 可以解决炎症并减少角质形成细胞增殖。研究结果表明 IL21 在银屑病表皮增生中发挥作用。

B10 细胞是人类和小鼠调节性 B 细胞，能够表达抑制性细胞因子 IL10（124092）。吉崎等人（2012） 使用多发性硬化症小鼠模型证明，B10 细胞成熟为抑制体内自身免疫性疾病的功能性 IL10 分泌效应细胞需要 IL21 和 CD40（109535） 依赖性与 T 细胞的同源相互作用。此外，体外提供 CD40 和 IL21 受体信号可以驱动 B10 细胞发育和扩增 400 万倍，并产生产生 IL10 的 B10 效应细胞，当转移到患有自身免疫性疾病的小鼠体内时，可显着抑制疾病症状。吉崎等人（2012） 表明，自体 B10 细胞的离体扩增和回输可能为对治疗产生耐药性的严重自身免疫性疾病提供一种新颖且有效的体内治疗方法。

伯格伦德等人（2013） 指出，由于 STAT3 缺乏而导致的常染色体显性高 IgE 综合征（147060） 的一个特征是感染和疫苗接种后体液免疫受损。他们利用微阵列分析，分析了单独使用 CD40L（TNFSF5；300386）或使用 IL21 刺激后的 STAT3 缺陷型和正常人初始 B 细胞。作者观察到正常细胞中 IL2RA（147730） 和 IL10 产生的上调，但 STAT3 缺陷细胞中没有观察到。 IL2 增强浆细胞的分化和 IL21 刺激的初始 B 细胞的 Ig 分泌。伯格伦德等人（2013） 得出结论，IL21 通过 STAT3 使 B 细胞对 IL2 的刺激作用敏感，这可能在 IL21 诱导的 B 细胞分化中发挥积极作用。他们提出，由于 IL21 反应性受损，IL21 缺乏这种继发效应可能会加剧 STAT3、IL2RG（308380） 或 IL21R 突变患者的体液免疫缺陷。

▼ 分子遗传学

有关 IL21 基因变异与银屑病或自身免疫性疾病易感性之间可能关联的讨论，请分别参见 PSORS3（601454） 和 CELIAC6（611598）。

Salzer 等人发现，一名土耳其近亲父母出生的男孩患有常见变异型免疫缺陷 11（CVID11；615767），表现为炎症性肠病（2014） 鉴定了 IL21 基因中的纯合错义突变（L49P; 605384.0001）。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的。功能研究表明，该突变导致 IL21 诱导的信号传导丧失并损害 B 细胞分化。

▼ 动物模型

卡赛安等人（2002） 通过同源重组和外显子 1 缺失产生了 Il21r 缺陷小鼠。这些小鼠具有正常的 NK 细胞发育和对体内 Poly I:C 或体外 IL15 的反应，但对 IL21 没有反应。在野生型小鼠中，IL21 限制了 NK 细胞的生长，但不限制其活化，但不限制 T 细胞，以响应无抗原培养物中的 IL15 或 IL2。 IL21 可以增强这些小鼠活化 NK 细胞的功能，但不会促进 NK 细胞活力或防止细胞凋亡。来自用 IL15 处理的野生型或 Il21r -/- 小鼠的 CD8 阳性 T 细胞增殖并表达高水平的 CD44（107269），这是“记忆”标记。 T细胞。添加 IL21 可以抵消野生型小鼠中 IL15 的影响，但不能抵消 IL21r 缺陷型小鼠的影响，并且还可以阻止表达 IFNG 受体 CD119（IFNGR1; 107470） 的细胞以及表达 IL2RA 和 IL2RB/IL15RB（CD122; 146710） 的细胞的扩增，但不是 IL2RG。 IL21 增强了用抗 CD3 或同种异体细胞刺激的野生型溶细胞 T 细胞的增殖和效应功能。卡赛安等人（2002）提出IL21促进先天免疫和适应性免疫之间的转变。

科恩等人（2007） 表明，Il6（147620） 缺陷型小鼠不会产生 T（H）17 反应，并且它们的外周细胞库以 Foxp3+ T 调节细胞为主。然而，T调节细胞的缺失导致T（H）17细胞在Il6缺失小鼠中重新出现，这表明T（H）17可能在体内产生的另一途径。科恩等人（2007） 表明，IL2 细胞因子家族成员 IL21 与 TGF-β（190180） 协同作用，在幼稚的 Il6 缺失 T 细胞中诱导 T（H）17 细胞，并且 IL21 受体缺陷的 T 细胞在生成 T（H）17 细胞方面存在缺陷。 T（H）17 响应。

Elsaesser 等人使用不同毒株的淋巴细胞脉络膜脑膜炎病毒（LCMV） 诱导小鼠急性或慢性感染（2009）发现，在感染的慢性阶段，Cd4阳性T细胞产生高水平的Il21，此时Il2的产生被消灭。在慢性 LCMV 感染期间，缺乏 Il21r 的小鼠表现出病毒特异性 Cd4 阳性 T 细胞的增加，但 Cd8 阳性 T 细胞的耗尽，对抗原呈递细胞或 B 细胞影响很小或没有影响。埃尔萨瑟等人（2009） 得出结论，IL21 维持 CD8 阳性 T 细胞效应器活性，并在慢性病毒感染期间提供 CD4 阳性 T 细胞帮助的机制。

Yi 等人使用急性和慢性 LCMV 毒株（2009）发现野生型和Il21 -/- 小鼠控制急性感染，但Il21 -/- 小鼠减少了产生Il2-、Ifng-和Tnf（191160）的Cd8阳性T细胞。 Il21+/-小鼠具有介于Il21-/-小鼠和野生型小鼠之间的表型。对慢性 LCMV 感染的 Cd4 -/- 小鼠施用 IL21 导致病毒滴度降低，但大多数小鼠变得垂死，这表明在使用 IL21 治疗慢性病毒感染时要小心。

弗罗利希等人（2009） 表明，Il21r -/- 小鼠在急性感染期间和解决感染后具有正常的 Cd8 阳性 T 细胞扩增、效应器功能、记忆稳态和回忆反应，但在慢性感染期间则不然。他们提出，IL21-IL21R 信号传导在慢性病毒感染过程中是必需的，并且在对其他持续抗原（例如肿瘤）的反应中也可能很重要。

Vogelzang 等人通过对来自 Il2-null 小鼠和野生型小鼠的未刺激的 Cd4 阳性 T 细胞进行 RNA 测序，（2014） 发现与野生型小鼠相比，在小鼠 3 号染色体和人类 4 号染色体上与 IL2 相邻的 Il21 在突变小鼠中高表达。同时缺乏 Il2 和 Il21r 以及 Il21 信号传导的小鼠缺乏 Foxp3 阳性调节性 T 细胞和脾肿大，与 Il2 缺失小鼠类似。然而，与 Il2-null 小鼠相比，Il2/Il21r 双敲除小鼠的发病率显着降低，存活率提高，同时结肠炎症减少、B 细胞减少、类别转换抗体减少。与 Il2-null 小鼠相比，Il21 信号传导的缺失也导致溶血性贫血减少。在双敲除小鼠中还发现滤泡辅助 T 细胞和 Th17 细胞的扩增以及 Il22（605330） 的增加。沃格尔赞等人（2014） 得出结论，IL21 是免疫调节的重要靶标，并提出其调节可能会改善慢性炎症性疾病。

布罗德等人（2015） 发现 Il21 在与博来霉素小鼠无菌肺损伤模型相关的纤维化反应中发挥着关键作用。缺乏 Il21 或 Il21r 的小鼠对博来霉素治疗产生反应，出现炎症，但没有纤维化。 Il21 驱动产生 Il13（147683） 的 2 型细胞毒性 T 细胞（Tc2 细胞）的激活和扩增，这是炎症和纤维化之间的关键联系。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 免疫缺陷，常见变量，11（1 个家族）
IL21、LEU49PRO

Salzer 等人发现，一名由近亲土耳其父母所生的男孩患有常见变异型免疫缺陷病 11（CVID11；615767）（2014） 鉴定了 IL21 基因中的纯合 c.147T-C 转变，导致高度保守残基处的 leu49 到 pro（L49P） 取代。该突变是通过结合纯合性作图和外显子组测序发现的，与疾病分离，并且不存在于 dbSNP（版本 135）或 1000 基因组计划数据库中。体外功能表达测定表明，突变型 IL21 蛋白不会诱导 STAT3（102582） 磷酸化并导致 B 细胞增殖减少。相反，患者细胞对野生型 IL21 显示出正常反应。基于这些结果和结构建模，Salzer 等人（2014） 提出 IL21 突变干扰与 IL21R 的结合（605383）。该患者在婴儿期就出现严重腹泻和炎症性肠病以及反复出现的严重呼吸道感染。两名同胞在婴儿期死于慢性腹泻。萨尔泽等人（2014） 讨论了 IL21 免疫缺陷与早发性炎症性肠病之间的关联。