赖氨酸乙酰转移酶2A; KAT2A

GCN5
氨基酸合成的一般控制，酵母，同系物2； GCN5L2

HGNC 批准的基因符号：KAT2A

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,113,111-42,121,367（来自 NCBI）

▼ 说明

KAT2A 或 GCN5 是一种组蛋白乙酰转移酶（HAT），主要充当转录激活剂。它还通过以不依赖于 HAT 的方式促进 NF-kappa-B 亚基 RELA（164014）泛素化，充当 NF-kappa-B 阻遏物（参见 164011）（Mao 等人，2009）。

▼ 克隆与表达

DNA 结合转录激活蛋白增强 RNA 聚合酶 II 介导的基因转录起始率的能力取决于它们与基础启动子上结合的一般转录机制功能性相互作用的潜力。坎多等人（1996）鉴定了酵母转录激活蛋白 ADA2 和 GCN5 可能的人类同源物的表达序列标签。从睾丸中分离出全长 cDNA，命名为 TADA2L（602276）和 GCN5L2。 GCN5L2 预测的 427 个氨基酸蛋白质与酵母蛋白质有 43% 相同。实验表明，GCN5L2 在人类细胞系中可作为接头发挥作用。杨等人（1996）还克隆了GCN5L2；他们的克隆有额外的 49 个 N 端氨基酸。杨等人（1996）报道GCN5L2对核心组蛋白具有显着的组蛋白乙酰转移酶活性，但对核小体核心颗粒没有显着的组蛋白乙酰转移酶活性。通过 Northern blot 分析，Carter 等人（1997）在所有检查的组织中检测到 4.0-kb GCN5L2 信息，其中在卵巢中表达最丰富。

▼ 基因功能

Georgakopoulos 和 Thireos（1992）发现 GCN5 蛋白（酵母中转录激活的调节因子）通过 2 个转录激活因子 GCN4（参见 165160 和 165360）和 HAP2-HAP3-HAP4 复合体（参见 189903）促进最大水平的转录。 GCN4蛋白在限制氨基酸条件下激活大量氨基酸生物合成基因的转录，并且HAP2-HAP3-HAP4复合物被认为介导涉及呼吸功能的基因的转录。

王等人（1997）表明人类GCN5L2和酵母gcn5都具有HAT活性。他们证明了人和酵母 GCN5 与人和酵母 ADA2 之间的体外结合（参见 602276）。酵母 gcn5 和人 GCN5L2 的 HAT 结构域之间的嵌合体补充了酵母 gcn5 无效突变体。这些发现表明酵母和人类 GCN5 蛋白在功能上相似，并且组蛋白乙酰化和转录激活之间存在联系。

脊髓小脑共济失调 7 型（SCA7; 164500）是一种神经退行性疾病，由 SCA7 基因（607640）中的 CAG 重复扩增引起，导致共济失调蛋白-7 中的聚谷氨酰胺束延长。假定的共济失调蛋白-7 酵母直系同源物 SGF73 是 SAGA（Spt/Ada/Gcn5 乙酰化酶）多亚基复合体的组成部分，是 RNA 聚合酶 II（参见 180660）依赖性基因子集转录所需的共激活剂（Gavin 等人） .，2002 年；桑德斯等人，2002 年）。赫尔姆林格等人（2004）表明共济失调蛋白-7是哺乳动物SAGA样复合物TFTC（不含TATA结合蛋白的TAF复合物）和STAGA（SPT3（602947）/TAF9（600822）/GCN5乙酰转移酶复合物）的组成部分。免疫纯化的共济失调蛋白-7 复合物保留了组蛋白乙酰转移酶（参见 603053）活性，这是 TTC 样复合物的特征。作者在共济失调蛋白-7 中发现了一个由 71 个氨基酸组成的结构域，该结构域是与 TTC/STAGA 亚基相互作用所必需的，并且在进化过程中高度保守，从而可以鉴定出 SCA7 基因家族。该结构域包含一个保守的 cys3-his 基序，可结合锌，形成新的锌结合结构域。共济失调蛋白-7 中的聚谷氨酰胺扩增不会影响其掺入从 SCA7 患者细胞纯化的 TTC/STAGA 复合物中。赫尔姆林格等人（2004）得出结论，共济失调蛋白-7 是酵母 SAGA SGF73 亚基的人类直系同源物，并且是人类 TFTC 样转录复合物的真正亚基。

Wang 等人使用质谱法鉴定 HeLa 细胞中含有 STAGA 和 ADA2A（TADA2A; 602276）（ATAC）组蛋白乙酰转移酶复合物的亚基（2008）表明这两种复合物都可以掺入 GCN5 或 PCAF（KAT2B; 602303）作为乙酰转移酶。两种复合物共享共同的亚基 ADA3（TADA3; 602945）和 STAF36（CCDC101; 613374），但不同之处在于包含多个亚基，包括 STAGA 和 ADA2A 中的 ADA2B（TADA2B; 608790）以及 ATAC 中的支架蛋白 YEATS2（613373）。人 ATAC 和 STAGA 特异性乙酰化核小体组蛋白 H3（参见 602812），并且 ATAC 以剂量依赖性方式抑制报告基因的转录。王等人（2008）得出结论，STAGA 和 ATAC 复合物将细胞外信号与染色质结构的修饰和基础转录机制的调节联系起来。

Mao 等人利用人类细胞系和小鼠胚胎成纤维细胞进行敲低、转染和蛋白质相互作用实验（2009）表明 COMMD1（607238）、GCN5 和 CUL2（603135）的复合物介导 NF-kappa-B 亚基 RELA（164014）的泛素化，这是正确终止 RELA-启动子相互作用所需的事件。染色质免疫沉淀实验表明，COMMD1 或 GCN5 缺陷会延长 RELA 对启动子的占据时间。 Ser468 上 RELA 的 IKK（参见 600664）依赖性磷酸化增强了 GCN5 与 RELA 的结合以及 RELA 泛素化。 GNC5 的 HAT 活性对于 RELA 降解中的作用来说是可有可无的。

罗伯特等人（2011）表明 HDAC 抑制/消融特异性抵消酵母 Mec1（人 ATR 的直系同源物，601215）激活、双链断裂加工和单链 DNA-RFA 核丝形成。此外，重组蛋白 Sae2（人 CTIP；604124）在 HDAC 抑制后被乙酰化并降解。两个 HDAC，Hda1（参见 HDAC4，605314）和 Rpd3（HDAC1；601241）和 1 个 HAT，Gcn5，在这些过程中发挥着关键作用。罗伯特等人（2011）还发现 HDAC 抑制通过促进自噬触发 Sae2 降解，从而影响 Hda1 和 Rpd3 突变体的 DNA 损伤敏感性。雷帕霉素通过抑制 Tor（MTOR; 601231）刺激自噬，也会导致 Sae2 降解。罗伯特等人（2011）提出 Rpd3、Hda1 和 Gcn5 通过协调 ATR 检查点和双链断裂处理与自噬来控制染色体稳定性。

李等人（2014）报道称，在小鼠中，胰岛素激活 Ccnd1/Cdk4（123829），从而增加 Gcn5 乙酰转移酶活性并抑制肝葡萄糖的产生，而与细胞周期进程无关。通过基于细胞的高通量化学筛选，Lee 等人（2014）鉴定出一种 Cdk4 抑制剂，可有效降低 Pgc1a（PPARGC1A；604517）乙酰化。胰岛素/Gsk3b（605004）信号传导通过将 Ccnd1 隔离在细胞核中来诱导 Ccnd1 蛋白稳定性。与此同时，膳食氨基酸会增加肝脏 Ccnd1 mRNA 转录。激活的 Ccnd1/Cdk4 激酶磷酸化并激活 Gcn5，然后乙酰化并抑制糖异生基因上的 Pgc1a 活性。肝脏 Ccnd1 的缺失会导致糖异生增加和高血糖。在糖尿病模型中，Ccnd1/Cdk4 长期升高并且难以适应禁食/进食转变；然而，该激酶的进一步激活使血糖正常化。李等人（2014）得出的结论是，胰岛素利用有丝分裂后细胞中细胞周期机制的组成部分来孤立于细胞分裂来控制葡萄糖稳态。

Wang 等人使用免疫印迹和免疫荧光分析（2017）表明，α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）复合物位于人类细胞系的细胞核中，并与基因启动子区域的 KAT2A 结合。作者表明琥珀酰辅酶 A 与 KAT2A 结合。晶体结构（参见生物化学特征）表明琥珀酰辅酶A与KAT2A的深裂口结合，琥珀酰部分指向柔性环3的末端，其在琥珀酰辅酶A结合和乙酰辅酶A结合中采用不同的结构构象绑定表格。定点诱变表明，该环中的 tyr645 在琥珀酰辅酶 A 相对于乙酰辅酶 A 的选择性结合中具有重要作用。质谱和 ChIP-seq 显示，KAT2A 作为琥珀酰转移酶，在 lys79 上琥珀酰化组蛋白 H3（参见 602810），在基因转录起始位点附近具有最大频率。阻止α-KGDH复合物进入细胞核，或表达KAT2A，减少基因表达，抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。王等人（2017）得出的结论是，他们的发现揭示了组蛋白修饰的重要机制，并证明核 α-KGDH 复合物局部生成琥珀酰辅酶 A 与 KAT2A 的琥珀酰转移酶活性相结合，有助于组蛋白琥珀酰化、肿瘤细胞增殖和肿瘤发展。

▼ 生化特征

晶体结构

王等人（2017）在 2.3 埃分辨率下确定了 KAT2A 催化结构域（残基 497-662）与琥珀酰辅酶 A 复合物的晶体结构，结果表明琥珀酰辅酶A 与 KAT2A 的深裂口结合，琥珀酰部分指向柔性环3的末端，其采用琥珀酰辅酶A结合和乙酰辅酶A结合形式的不同结构构象。

▼ 测绘

卡特等人（1997）通过荧光原位杂交将 GCN5L2 基因定位到 17q21。通过种间回交面板的连锁分析，Xu 等人（1998）将小鼠 Gcn5 基因定位到 11 号染色体的远端区域。

▼ 动物模型

组蛋白乙酰转移酶调节转录。小鼠组蛋白乙酰转移酶 Gcn5（由 Gcn5l2 编码）和 Pcaf（602303）具有相似的序列和酶活性。两者均与分别由 Ep300（602700）和 Crebbp（600140）编码的 p300 和 CBP 相互作用，这两种酶是整合多个信号通路的另外两种组蛋白乙酰转移酶。徐等人（2000）表明Pcaf基因对于小鼠来说是可有可无的。相反，Gcn5l2缺失的胚胎在胚胎发生过程中死亡。到性交后第8.5天，生长严重迟缓，胚胎未能形成背侧中胚层谱系，包括脊索中胚层和轴旁中胚层。背侧中胚层谱系的丧失是由于 Gcn5l2 突变体中细胞凋亡的发生率很高，这种细胞凋亡在形态异常发生之前就开始了。 Gcn5l2 和 Pcaf 均无效的胚胎表现出更严重的缺陷，表明这些组蛋白乙酰转移酶在胚胎发生过程中具有重叠的功能。