泛素化因子 E4A； UBE4A

UFD2，酿酒酵母，同源物
泛素结合因子 E4； E4

HGNC 批准的基因符号：UBE4A

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:118,359,600-118,399,211（来自 NCBI）

▼ 基因功能

泛素化涉及泛素激活酶，或 E1（参见 UBE1，314370）、泛素结合酶，或 E2（参见 UBE2D1，602961），通常还涉及底物特异性泛素蛋白连接酶，或 E3（参见 UBE3A，601623））。科格尔等人（1999）表明，蛋白酶体靶向模型底物所需的有效多泛素化需要额外的缀合因子，他们将其称为 E4。这种蛋白质以前在酵母中称为 UFD2，可与预先形成的缀合物的泛素部分结合，并与 E1、E2 和 E3 一起催化泛素链组装。蛋白质 E4 定义了一个新的蛋白质家族，其中包括人类蛋白质 KIAA0126（首先由 Nagase 等人（1995）描述）和来自盘基网柄菌属的调节蛋白 NOSA。人类蛋白质 KIAA0126 含有 1,073 个预测氨基酸残基。在酵母中，E4 活性与应激条件下的细胞存活相关，表明真核生物利用 E4 依赖性蛋白水解途径来实现多种细胞功能。

▼ 测绘

通过对人类/啮齿动物杂交细胞组的分析，Nagase 等人（1995）将编码蛋白质 KIAA0126 的基因定位到 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

Melo 等人在来自 4 个不同种族的不相关近亲家庭的 8 名患有神经发育障碍、肌张力低下、粗大运动和言语迟缓的患者中（NEDHMS; 619639）（2021）鉴定了 UBE4A 基因（603753.0001-603753.0004）中的纯合功能丧失突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。 gnomAD 数据库中的 UBE4A 基因没有纯合的功能丧失突变。来自 A 家族患者的成纤维细胞显示 UBE4A mRNA 水平显着降低且缺乏蛋白质，这与功能丧失效应一致。 D 家族患者的成纤维细胞也显示出 mRNA 水平下降。尚未对这些变体进行功能研究，但研究结果暗示了 UBE4A 在正常神经发育中的作用。

▼ 动物模型

梅洛等人（2021）发现，Ube4a 基因（C425FfsTer）中具有移码突变的纯合突变小鼠模仿人类患者（603753.0002）中发现的突变，出现双侧早期白内障和视网膜发育不良、肢体肌肉强度下降和行为异常，这表明神经发育中的基因。研究中有一些性别二态性的证据。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有肌张力减退、粗大运动和言语迟缓
UBE4A、2-BP DEL、1206CA

Melo 等人在 2 名同胞中，由近亲巴西父母（家庭 A）所生，患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、粗大运动和言语迟缓（NEDHMS; 619639）（2021）在 UBE4A 基因的外显子 9 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.1206_1207delCA, NM_004788.3），导致移码和提前终止（Lys403ThrfsTer65）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 UBE4A 基因没有纯合的功能丧失突变。患者成纤维细胞显示 UBE4A mRNA 水平显着降低且蛋白缺失，与功能丧失效应一致。未进行功能研究。

.0002 神经发育障碍，伴有肌张力减退、大运动和言语迟缓
UBE4A、2-BP DEL、1238GT

Melo 等人在 3 名同胞中，由近亲西班牙裔父母（B 族）所生，患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、粗大运动和言语迟缓（NEDHMS；619639）（2021）在 UBE4A 基因的外显子 9 中发现了纯合 2-bp 缺失（c.1238_1239delGT, NM_004788.3），导致移码和提前终止（Cys413PhefsTer55）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 UBE4A 基因没有纯合的功能丧失突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致蛋白质功能完全丧失。

.0003 神经发育障碍，伴有肌张力减退、粗大运动和言语迟缓
UBE4A、TRP128TER

Melo 等人在 2 名同胞中，由近亲沙特阿拉伯父母所生（家庭 C），患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、粗大运动和言语迟缓（NEDHMS; 619639）（2021）在 UBE4A 基因的外显子 4 中鉴定出纯合 c.384G-A 转换（c.384G-A, NM_004788.3），导致 trp128 至 ter（W128X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 UBE4A 基因没有纯合的功能丧失突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变体会导致蛋白质功能完全丧失。 Anazi 等人此前曾报道过该家庭（2017）作为家族 16DG0294。

.0004 神经发育障碍，伴有肌张力低下、大运动和言语迟缓
UBE4A、ARG211TER

Melo 等人发现，一名 7 岁男孩的父母为伊拉克近亲（D 家庭），患有神经发育障碍，伴有肌张力低下、粗大运动和语言发育迟缓（NEDHMS；619639）（2021）在 UBE4A 基因的外显子 6 中鉴定出纯合 c.631C-T 转换（c.631C-T, NM_004788.3），导致 arg211 到 ter（R211X）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 gnomAD 数据库中的 UBE4A 基因没有纯合的功能丧失突变。患者成纤维细胞显示 UBE4A mRNA 水平显着降低，与功能丧失效应一致。未进行功能研究。